首页\中医书籍\西医备考\《临床肝移植》\
 《临床肝移植》 > 第十章 异种肝移植

第一节 异种排异反应

在超急性排异反应中,体液免疫通过两个途径起作用[2]:①天然异种抗体直接攻击供体血管内皮细胞上的碳水化合物和其他抗原;②天然异种抗体与抗原结合后激活补体系统。

一、特异性异种抗体

Calne[3]将异种供体分为一致性(concordant)供体和非一致性(discordant)供体。一致性生物是指生理基因上相近,受体体内不存在抗供体抗原的天然抗体(如非人类灵长目和人),其共肝功能丧失的最主要的原因是细胞介导的排导的排异反应。相异性生物是指受体内存在着抗供体抗原的异种天然抗体(xenogeneic natural antibodies,XNAb),如猪和人之间。这种抗体能在血管吻合后的数分钟至1h内发生超急性排异反应(hyperacute rejection,HAR)导致血管内血栓形成和移植物功能丧失。在接触异种生物之前,受体已经存在着这种异种抗体,其存在的原因还不清楚。异种抗体(XNAb)的攻击目标是供体血管内皮细胞上的含Gal(1-3)Gal残基的寡糖组成的抗原决定簇,该抗原由α(1-3)半乳糖转移酶催化而成。这种抗原决定簇存在于非灵长目哺乳动物和新世纪猴(new world monkey)上,而人、类人猿和旧世纪猴(old world monkey)身上不存在这种抗原决定簇[4],但他们都能合成抗该抗原的抗体。所以,非灵长目动物器官移植给人类所存在的免疫障碍是生物进化的结果。

在猪-灵长目肝移植的动物模型研究中发现,异种抗体中IgM是引起超急性排异反应的主要免疫球蛋白,用免疫层吸柱清除异种抗体IgM后,可以延缓超急排异反应的发生和延长供肝的存活时间[5,6]。在人类新生儿和新生狒狒的血清中,抗异种抗原的IgG滴度都在1:80以上,而没有IgM在猪肝移植给新生狒狒的动物实验中,即使异种抗体中IgG滴度很高,供肝的存活时间也较长。肝脏的病理检查可以发现,超急性排异反应很轻,但存在着明显的单核细胞浸润。这说明受体体内异种抗体中IgM的缺乏可以使移植肝免遭超急性排异反应的攻击,但IgG可以引起单核细胞的浸润,并引起细胞介导的排导反应[7]

通过血浆过滤法和免疫吸附法可以将天然抗体清除,但由于同时清除了非特异性免疫球蛋白,增加了术后受体对感染的敏感性。将天然异种抗体特异性清除的方法是用带有特异性异种抗原的层吸柱。也有人用人工合成可溶性糖类化合物,来阻止异种天然抗体与供肝血管内皮细胞上抗原决定簇结合[8]。但XNA清除后抗供体抗体会迅速产生,可以通过脾切除,应用B淋巴细胞抑制剂(如FK506)等来阻止这种反弹。另一个阻止XNA与靶抗原相结合的方法是使用基因工程改造后的猪,因为这种猪不产生异种抗原。这种技术在小鼠中已获得成功[4],但还没有在猪身上获得成功。

二、补体系统

在超急性排异反应中,补体起着决定性的作用。补体可以通过旁路途径和经典途径被激活。补体结合最关键的作用就是使内皮细胞激活。有人认为可溶性补体Ⅰ型受体(sCRI)可以抑制补体的活性[9]。也有人认为,用可溶性补体抑制了补体C3的活性后,并不能有效地阻止超急性排异反应的发生,这是因为在超急排异反应中起主要作用的不是C3,而是补体的活性成分C5a和C5b-9,所以抗补体C5单克隆抗体才能有效抑制补体活性成分的产生和阻止超急性排异反应的发生[10]。而这些药物的副作用大大限制了它们在临床上的应用。

另一能长时间起作用的方法是使基因工程猪产生补体活化调节因子(regulators of complementactivation,RCAs)。RCAs具有种族特异性,在理论上看,在猪内皮细胞上表达人类RCAs)可以阻止超急排异反应的发生。另外衰变加速因子(DAF),膜辅助因子蛋白(MCP)和CD59可以阻断补体之间的结合。已经在猪上成功地获得了人类DAF和CD59的表达[11]。在猪-灵长目动物模型上表现出是有明显的保护作用。另外,肝脏是补体生产的主要器官,肝移植后,补体合成从受体肝脏变成供体肝脏,这种同源性补体也可以限制补体的活性,在肝移植术后的短时期内,也可以保护异种肝脏不受补体介导的损害作用。

XNA与内皮细胞结合后,可以触发补体间的结合,激活凝血系统。这种促凝血状态可以导致机体内纤维蛋白原激活抑制因子等抗凝物质的缺乏,并破坏血浆蛋白与血管细胞之间的屏障,造成间质出血和炎症、血管收缩和血管内血栓形成,最终造成移植肝功能丧失。也有实验表明,在没有异种抗体存在的情况下,猪血管内皮细胞自身也可以激活人体的凝血酶原复合物[12]。转基因猪内调节因子的过量表达可以抑制内皮细胞的激活。

一旦体液免疫排异反应克服后,还存在细胞介导的排异反应,主要表现为抗体沉积和细胞浸润。猪内皮细胞可以被人类T淋巴细胞直接识别,并引起CD4+和CD8+T淋巴细胞的增殖。尽管同种和异种细胞介导反应的差异只是量的差异,但还不清楚异种细胞介导的排异反应是否还存在另外的机制,而这对于异种移植免疫抑制治疗是一个关键点。

 

缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閻戣姤鍊块柨鏇楀亾妞ゎ偄绻楅妵鎰板箳閹惧厖鐢婚梻渚€娼чˇ顐﹀疾濞戙垺鍤嬬憸鐗堝笚閻撴瑧绱撴担闈涚仼闁哄鍠栭弻娑欐償閿熺姴寮伴梺鍝勭灱閸犳挾妲愰幒妤€顫呴柣妯虹-娴滄劙姊绘担鍛靛綊顢栭崱娑樼闁归棿绶ょ紞鏍ㄧ節闂堟侗鍎愰柟顖滃仦閵囧嫰骞囬埡浣插亾濡も偓閳绘棃鏁撻敓锟�

婵犵數濮烽。钘壩i崨鏉戠;闁规崘娉涚欢銈呂旈敐鍛殲闁稿顑夐弻锝呂熷▎鎯ф閺夆晜绻堝铏规崉閵娿儲鐝㈤梺鐟板殩閹凤拷闂傚倸鍊搁崐鐑芥嚄閼哥數浠氭俊鐐€栭崹鐢稿箠閹版澘绠查柕蹇嬪€曠粻锝夋煥閺囨浜鹃梺钘夊暟閸犳牠寮婚妸鈺傚亞闁稿本绋戦锟�闂傚倸鍊搁崐鐑芥嚄閼哥數浠氱紓鍌欒兌缁垶銆冮崨瀛樺仼闁绘垼濮ら崑銊х磼鐎n偄顕滈柣搴墴濮婅櫣鎹勯妸銉︾彚闂佺懓鍤栭幏锟�闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炴牠顢曢敃鈧壕鐟扳攽閻樺疇澹樼紒鐘靛█閺岀喖骞嗚閹界姵绻涢崨顖氣枅闁哄被鍔戦幃銈夊磼濞戞﹩浼�婵犵數濮烽弫鎼佸磻閻愬搫鍨傞悹杞扮秿濞戙垹绠i柣鎰缁犳岸姊洪幖鐐插姶闁告挻宀稿畷鏇㈠箻缂佹ḿ鍙嗛梺缁樻礀閸婂湱鈧熬鎷�婵犵數濮烽弫鎼佸磻閻愬搫鍨傞柛顐f礀缁犲綊鏌嶉崫鍕櫣闁活厽顨婇弻宥堫檨闁告挻鐩崺鈧い鎺戝枤濞兼劙鏌熺喊鍗炰喊妤犵偛绻橀弫鎾绘晸閿燂拷缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹妞嬪海鐭嗗〒姘e亾閽樻繈鏌熷畡鐗堟拱闁瑰啿鐭傚缁樻媴閸涘﹥鍎撻梺娲诲幖椤︾敻鐛箛娑欐櫢闁跨噦鎷�闂傚倸鍊搁崐宄懊归崶顒€纾婚柟鎵閸嬨倝鏌¢崘銊у闁搞劌鍊块弻鈩冨緞鐎e墎绌块悷婊呭鐢寮查幖浣圭叆闁绘洖鍊圭€氾拷闂傚倸鍊搁崐鐑芥倿閿曞倹鍎戠憸鐗堝笒绾惧綊鏌″搴″箲闁逞屽墮閸熸潙鐣烽崡鐐╂瀻闁归偊鍓欓獮鎴︽⒒娴h姤纭堕柛锝忕畵楠炲繘鏁撻敓锟�闂傚倸鍊搁崐宄懊归崶顒€纾婚柟鎵閸嬨倝鏌¢崘銊у闁搞劌鍊垮娲敆閳ь剛绮旈幘顔藉珔闁绘柨鍚嬮悡銉╂煟閺囩偛鈧湱鈧熬鎷�闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炴牠顢曢敃鈧壕褰掓煕濠靛嫬鍔ょ紒鈧繝鍌楁斀闁绘ɑ褰冮埀顒傛暬瀵悂寮介鐔哄弳闂佺粯娲栭崐鍦偓姘炬嫹闂傚倸鍊峰ù鍥х暦閻㈢ǹ绐楅柟鎵閸嬶繝鏌曟径鍫濆壔婵炴垶菤閺€浠嬫倵閿濆啫濡烽柛瀣崌瀹曟帡鎮欑€涙ɑ顏熼梻浣芥硶閸o箓骞忛敓锟�缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹妞嬪海鐭嗗〒姘e亾闁诡垰顦甸幊鏍煛閸屾艾绨ユ繝鐢靛█濞佳囨偋韫囨洜鐭嗗┑鐘叉处閻撱儵鏌i弴鐐测偓鍦偓姘炬嫹闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炲鏁撻悩鑼槷闂佸搫娲㈤崹鍦不閻樼粯鐓欓柡澶婄仢缁ㄨ崵绱撳鍡欏⒌闁哄被鍔戦幃銈夊磼濞戞﹩浼�婵犵數濮烽弫鍛婃叏娴兼潙鍨傚┑鍌溓归弰銉╂煛瀹ュ骸骞楅柛瀣儐缁绘繃绻濋崒婊冣拪缂傚倸绉甸悧鐘诲蓟閵娾晜鍋嗛柛灞剧☉椤忥拷婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戝鈧倹绂掔€n亞鍔﹀銈嗗笒閸燁垶鎮甸鍡忓亾閻熺増鍟炵紒璇插暣婵$敻宕熼锝嗘櫇濡炪倖甯婄粈渚€顢旈敓锟�闂傚倸鍊搁崐鐑芥倿閿曞倹鍎戠憸鐗堝笒閸ㄥ倸霉閻樿尙鎳佸鑸靛姇缁犺霉閸忚偐鎳呯紒瀣箻濮婅櫣鎹勯妸銉︾彚闂佺懓鍤栭幏锟�闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炲鏁撻悩鍐蹭画闁哄鐗冮弲婵堢矆婵犲洦鐓冪憸婊堝礈閻旂厧钃熸繛鎴烇供濞笺劑鏌涢銈呮瀻妞ゅ骏鎷�闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炴饪伴崟顒€寮块梺鍦檸閸熺喖宕堕浣哄姸閻庡箍鍎辩换鎺旂矙韫囨稒鈷戦悹鎭掑妼濞呮劙鏌熼崙銈嗗 婵犵數濮甸鏍窗濡も偓閻g兘宕稿Δ鈧獮銏′繆閵堝倸浜鹃梺璇″灣閸嬨倕顫忛搹鍦煓閹煎瓨鎸搁幃宥夋⒑閻熸澘娈╅柟鍑ゆ嫹闂傚倸鍊搁崐鐑芥倿閿曗偓椤啴骞愭惔锝庢锤闂佹寧绻傞ˇ顖滃婵犳碍鐓欓柡澶婄仢缁ㄨ崵绱撳鍡欏⒌闁哄被鍔戦幃銈夊磼濞戞﹩浼�闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓瀹曘儳鈧綆浜堕悢鍡樹繆椤栨粌甯舵い銉︾閵囧嫰骞欓崘鈺冪獧缂傚倸绉甸悧鐘诲蓟閵娾晜鍋嗛柛灞剧☉椤忥拷闂傚倸鍊搁崐鐑芥嚄閼哥數浠氭繝娈垮枟閿曨偆绮婚幋锕€鐓濋柡鍐ㄧ墕閸楄櫕銇勯顐㈡灓缂佸绻樺铏规崉閵娿儲鐝㈤梺鐟板殩閹凤拷闂傚倸鍊搁崐宄懊归崶銊х彾闁割偒婢€閻掑﹥绻涢崱妯哄闁告瑥绻愯灃闁挎繂鎳庨弳娆戠棯閹勫仴闁哄被鍔戦幃銈夊磼濞戞﹩浼�濠电姷鏁告慨鐑藉极閹间礁纾绘繛鎴旀嚍閸ヮ剦鏁嶉柣鎰綑濞堬絽顪冮妶鍡欏缂侇喖娴风划鍫ュ礋椤栨稓鍙嗛梺缁樻礀閸婂湱鈧熬鎷�闂傚倸鍊搁崐鐑芥嚄閸洖鍌ㄧ憸宥夘敋閿濆绀堝ù锝囨嚀鎼村﹪姊虹化鏇炲⒉缂佸鍨规竟鏇㈠锤濡や胶鍙嗛梺缁樻礀閸婂湱鈧熬鎷�闂傚倸鍊搁崐鐑芥嚄閸洖鍌ㄧ憸宥夘敋閿濆绀堝ù锝堟閻撴捇姊洪崫鍕枆闁告ǹ鍋愭竟鏇熺節濮橆厾鍙嗛梺缁樻礀閸婂湱鈧熬鎷�婵犵數濮撮惀澶愬级鎼存挸浜炬俊銈勭劍閸欏繐霉閸忓吋缍戠紒鈧径鎰闁圭⒈鍘鹃崢婊呯磽瀹ュ棛澧甸柡灞诲姂閹倝宕掑☉姗嗕紦缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹瀹勯偊娓婚柟鐑橆殕閸ゅ嫰鏌涢锝嗙缁炬儳顭烽弻锝夊棘閹稿孩鍎撻梺鎼炲妽缁诲牓寮婚妸鈺傚亞闁稿本绋戦锟�闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炲鏁嶉崟顓犵厯闂佽宕橀褔宕掗妸褎鍠愰柡鍐ㄧ墢瀹撲線鏌涢埄鍐姇闁哄懏鎮傞弻銊╂偆閸屾稑顏�闂傚倸鍊搁崐鐑芥倿閿曗偓椤啴宕稿Δ浣镐簵闂佸壊鍋侀崕杈╃玻濡や胶绠鹃柟瀛樼懃閻忊晝鐥幆褜鐓奸柡灞诲姂閹倝宕掑☉姗嗕紦闂傚倸鍊搁崐宄懊归崶銊х彾闁割偒婢€閻掑﹥銇勮箛鎾愁仱闁哄鐗犻弻锟犲炊閳轰讲鍋撻敐澶嬫櫜濠㈣泛顑嗗▍銏ゆ⒑鐠恒劌娅愰柟鍑ゆ嫹缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾圭紒瀣紩濞差亜围闁糕檧鏅滈鏃堟⒑瑜版帗锛熺紒璁圭節瀵偅绻濋崶銊у弳闂佺粯娲栭崐鍦偓姘炬嫹婵犵數濮烽弫鎼佸磿閹寸姴绶ら柦妯侯棦濞差亝鏅滈柣鎰靛墮鎼村﹪姊虹粙鎸庢拱缂佸鎹囬妴鍛存倻閼恒儳鍙嗛梺缁樻礀閸婂湱鈧熬鎷�闂傚倷娴囬褍霉閻戣棄纾婚柨婵嗩槸绾捐绻涢幋鐐冩岸寮搁弽銊х闁瑰瓨鐟ラ悞娲煛娴e壊鍎旈柡灞诲姂閹倝宕掑☉姗嗕紦闂傚倸鍊搁崐鎼併偑閹绢喖纾婚柛鏇ㄥ€嬪ú顏勎у璺猴功閺屽牓姊虹憴鍕姸婵☆偄瀚划鍫ュ醇閵夛妇鍙嗛梺缁樻礀閸婂湱鈧熬鎷�
闂傚倸鍊风粈渚€骞栭位鍥敃閿曗偓閻ょ偓绻濇繝鍌滃闁藉啰鍠栭弻鏇熺箾閸喖澹勫┑鐐叉▕娴滄粓宕橀埀顒勬⒑闂堟稈搴风紒鑼跺亹閼鸿鲸绻濆顓涙嫼闂佸憡鎸昏ぐ鍐╃濠靛洨绠鹃柛娆忣槺婢х數鈧娲樼换鍫ュ极閹剧粯鏅搁柨鐕傛嫹