第三节　合理使用治疗药物监测应考虑的基本因素

从理论上讲，通过TDM工作测定血药浓度，并应用前述药动学理论制定、调整剂量，对任何治疗药物都适用。但在实际工作中，某些药物如青霉素G、多数维生素等，由于本身安全范围大，不易产生严重毒性反应；另一些药物的治疗作用本身所致的生理、生化实验室指标的改变，就是可靠的用药剂量判断指征，如用抗凝血药肝素、双香豆素类时，对出、凝血功能的检测；此外，也出于经济上的考虑，并非所有治疗药物均要进行TDM。一般认为，对存在下列药效学、药动学或其他原因，并且其治疗作用、毒性反应呈血药浓度依赖性，而治疗血药浓度范围和中毒水平已确定的药物，应考虑进行TDM。

一、药效学原因

⒈安全范围狭窄，治疗指数低一些药物的治疗浓度范围和最小中毒浓度十分接近，甚可重叠，极易中毒。只有根据TDM检测的血药浓度调整剂量，才能获得安全而有效的治疗效果。强心甙、大多数抗心律失常药、抗躁狂症药锂盐等，都存在这种情况。如普鲁卡因胺的有效血药浓度范围为4-10μg/ml，一般超过10μg/ml即可出现低血压及多种严重心律紊乱等毒性反应。

⒉以控制疾病发作或复发为目的的用药此类用药的目的不是治疗已存在的疾病，而是巩固疗效或控制发作、复发，因此大多需长达数月或数年的长期用药。如苯妥英钠控制癫痫大发作，环孢素用于器官移植术后抑制排斥反应的发生。此时，除非病症重新出现或毒性反应发生，很难以临床疗效判断剂量是否得当。只有通过TDM将血药浓度控制在有效浓度范围内，以保证长期用药的有效性和安全性。

⒊不同治疗目的需不同血药浓度某些药物随治疗目的不同，所需有效血药浓度将发生改变。如用地高辛治疗心房扑动或心房纤维性颤动时，大多数病人需血药浓度达2ng/ml左右或更高，而不会出现毒性反应；但同样的血药浓度在治疗慢性充血性心力衰竭时，不少患者将发生严重的心律紊乱等毒性反应。显然在这种情况下，借助TDM准确控制药物在治疗目的所需血药浓度范围，是十分必要的。

⒋药物过量中毒多数药物过量中毒，依其特殊的毒性反应表现作出诊断不难。但对少数药物毒性反应表现和该药用以治疗的病症难以区分时，必须依赖于血药浓度检测帮助确诊。如苯妥英钠治疗癫痫，本身过量中毒时亦可致微搐；强心甙可用于治疗心衰和某些心律失常，但其中毒也可表现为心衰加重、出现多种心律紊乱，若仅凭临床表现判断为剂量不足而加大剂量，将会产生严重后果。另一方面，任何药物过量中毒，通过TDM将有助于监控抢救效果，评估预后。

二、药动学原因

⒈治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换根据非线性动力学消除的特点，若某药按恒定剂量用药，可导致由一级消除动力学转化为零级，仍按此剂量继续用药，将不会达到稳态浓度，血药浓度将持续上升，直至中毒死亡。应根据TDM确定具体病人该药的V_m和K_m，计算或调整所需的给药速度R，才能确保血药浓度维持在安全有效的稳态浓度。

⒉首过消除强及生物利用度差异大的药物前面已谈到，在药物体内过程中，生物转化能力由于受遗传、环境及病理因素影响，个体差异巨大。这种差异对首过消除强的药物生物利用度的影响显而易见。如服用相同剂型及剂量的普萘洛尔后，不同个体间的血药浓度差异可达20倍。此外制剂的剂型、质量、胃肠功能状况、空腹或餐后用药等，均可影响药物的生物利用度，改变血药浓度。医学史上就曾有因中途换用同一厂家不同批号地高辛，发生大量中毒性反应的报告。

⒊存在影响药物体内过程的病理情况很多病理情况都可影响药物的吸收、分布、代谢和排泄。腹泻、呕吐将减少药物的吸收；肝脏疾病除降低对药物生物转化的能力外，还可因改变血浆蛋白浓度及比例，改变药物与血浆蛋白的结合率而影响药物的分布及滤过排泄；心衰、休克时血流动力学的改变，将对体内过程各环节都产生影响；肾功能减退，将对药物的排泄，特别是主要以原型药由肾排泄的药物产生明显影响；如肾功能衰竭时，链霉素的半寿期可从正常的2-3小时增加为50-110小时；烧伤时血浆外渗期和利尿期，对药物的分布和排泄以及肌注药物的吸收的不同影响，也是显而易见的。还必须指出，在治疗过程中当上述病理过程发生改变，势必产生相应的药动学参数改变，也应通过TDM调整计算，保证药物治疗的有效性和安全性。

⒋需长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药现已知常用药物中，至少有200余种是肝细胞混合功能氧化酶系的诱导剂或抑制剂，如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、异烟肼等。长期使用这些药，对自身或合并使用的药物的生物转化将产生促进或抑制作用。而不少药物间在与血浆蛋白结合及肾小管分泌排泄上，存在竞争性抑制，同时使用可能产生相互影响。长期用药时，定期进行TDM工作，既可避免因剂量不足而延误病情，或过量产生慢性毒性，也可及时发现因任何影响体内过程的因素产生的血药浓度改变。

除上述药效学或药动学原因外，当药物治疗无效或未达预期疗效时，通过TDM可排除病人是否未按医嘱用药，或服用了假冒伪劣药品，或对该药产生耐受性所致。此外，当涉及某些医学法律问题时，TDM可提供客观依据。如使用氨基甙类抗生素治疗泌尿系统感染时出现肾衰，借助TDM结果，可明确肾衰是由于本身疾病发展还是用药过量所致的毒性作用。

表9-1列出了目前认为需要进行TDM的主要药物，将在本章第七节中进一步讨论

表9-1 需进行TDM的主要药物