首页\中医书籍\西医备考\《神经病学》\
 《神经病学》 > 第十一章 锥体外系疾病(extrapyramidal diseases)

第三节 肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)

肝豆状核变性又称Wilson病,是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病,由于铜在体内过度蓄积,损害肝、脑等器官而致病。

【病因及发病机理】

铜是人体所必须的微量元素,正常人每天从饮食摄入铜约5mg,仅2mg左右由肠道吸收入血。在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与α2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜苎蛋白后再释入血液中,部分铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。正常人血清铜中,约95%为铜苎蛋白,只有5%左右与白蛋白疏松地结合,在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。

肝脏在铜代谢中起重要作用,引起本病的生化缺陷至今尚未完全清楚,但肝脏内铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的缺陷可能是其主要环节。本病铜代谢障碍的具体表现有:血清总铜量和铜苎蛋白减少而疏松结合部分的铜量增多,肝脏排泄铜到胆汁的量减少,尿铜排泄量增加,许多器官和组织中有过量的铜沉积尤以肝、脑、角膜、肾等处为明显。过度沉积的铜可损害这些器官的组织结构和功能而致病。

【病理】

肝脏。体积缩小,外表及切面可见大小不等的结节,镜下示肝细胞变性、坏死及萎缩,淋巴细胞浸润,胆小管增多,结缔组织增生等坏死性肝硬化改变。

脑。以纹状体的壳核和苍白球受损最重,并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统的各个部分。壳核和苍白球的体积缩小,软化及空腔形成。病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死,神经胶制裁细胞大量增生、体积增大,严重者可见继发性脱髓鞘反应。

角膜。在其后弹力层的内皮上有棕黄或绿褐色素颗粒沉积,称K-F环。

【临床表现】

本病大多在10~25岁间出现症状,男稍多于女,同胞中常有同病患者。一般病起缓渐,临床表现多种多样,主要症状为:

一、神经系统症状:常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状,以后逐渐加重并相继出现新的症状。典型者以锥体外系症状为主,表现为四肢肌张力强直性增高,运动缓慢,面具样脸,语言低沉含糊,流涎,咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见,常在活动时明显,严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。精神症状以情感不稳和智能障碍较多见,严重者面无表情,口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征,有的可出现癫痫样发作。

二、肝脏症状:儿童期患者常以肝病为首发症状,成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿大,质较硬而有触痛,肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状,脾脏肿大,脾功亢进,腹水,食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。

三、角膜色素环(K-F环)角膜边缘可见宽约2~3mm左右的棕黄或绿褐色色素环,用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积,为本病重要体征,一般于7岁之后可见。

四、肾脏损害:因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损,可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。

五、溶血。可与其它症状同时存在或单独发生,由于铜向血液内释放过多损伤红细胞而发生溶血。

六、其它。骨质疏松、骨骼变形、病理性骨折等。

【诊断及鉴别诊断】

本病早期确诊,恰当治疗,可使预后大为改观,因此必而强调早期诊断。诊断要点:

一、多于青少年期起病。

二、有神经、精神、肝脏、K-F环等临床症状和体征。可疑病人,应在裂隙灯下检查角膜色素环,可为阳性,常可籍以诊断。对早期及症状不典型的病人,易于误诊,如手颤、无力、情绪易波动者可误认为神经症,应予警惕。对儿童期的肝病和原因不明反复发作的溶血,也应想到本病而进行深入的检查。

三、常有家族遗传史。在同胞中可发现类似病人或杂合子基因携带者,按常染色全隐性遗传方式,父母亲也是杂合子。对先证者的一级亲属均应进行相应检查(血清铜、铜苎蛋白、尿铜等),以及时发现和治疗症状前期病人和进行遗传咨询。

四、化验检查 1.血铜检查。血清铜总量降低(正常值14.13~17.27μmol/L),血清铜苎蛋白降低(正常值200~400mg/L),血清铜氧化酶降低(正常值0.2~0.532光密度)。

2.尿液检查。尿铜排出量增高(正常值0.24~0.48mmol/24h)。青霉胺负荷试验有助于诊断,尤适于症状前期及早期病人的检出,其做法是口服1g青霉胺(儿童量20mg/kg),观察当天24小时尿铜排泄量>16μmol(正常<12.8μmol)为阳性。尿氨基酸排出量高于正常。

3.肝功能异常,贫血,白血球及血小板减少。

五、颅脑CT检查。双侧豆状核区可见异常低密度影,尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区,大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。

六、电生理检查。脑电图可有节律不规则、低幅或高幅度慢波、痫性放电等。脑诱发电位,尤其是脑干听觉诱发电位多有异常,反映脑干部位组织和功能的受损。

七、组织微量铜测定。体外培养的皮肤成纤维细胞和肝、肾活检组织中含铜量增高。

本病须与震颤麻痹、舞蹈病、扭转痉挛、手足徐动症及肝性脑病等相鉴别。后者临床表现可与肝豆状核变性相似,但发病年龄较晚,伴原发肝病,无家族史铜代谢障碍的相应表现。

【治疗】

一、低铜高蛋白饮食。避免食用含铜量高的食物如甲壳鱼类、坚果类、巧克力、瘦肉、猪肝、羊肉等。禁用黾板、鳖甲珍珠、牧蛎、僵蚕地龙等高铜药物。

二、使用剂驱钡(一)D-青霉胺。应长期服用,每日20~30mg/kg,分3~4次于饭前半小时口服。用前先作青霉素过敏试验,副作用可有发热、皮疹、关节疼痛、白细胞和血小板减少、蛋白尿、视神经炎等。长期治疗也可诱发自身免疫性疾病,如免疫复合体肾炎、红斑狼疮等。应并服VitB620mg,3/d。

(二)三乙基四胺。0.2~0.4g,3/d,对青霉胺有不良反应时可改服本药,长期应用可致铁缺乏。

(三)二巯基丙醇(BAL)。2.5~5mg/kg,肌注,1~2次/d,10d一疗程。副作用有发热、皮疹、恶心、呕吐、粘膜烧灼感、注射局部硬结等,不宜久用。也可用二巯基丙酸钠,2.5~5mg/kg,以5%浓度的溶液肌注,1~2次/d,10次一疗程,或二巯基丁二酸钠,每次1~2g(成人),配成5%浓度溶液缓慢静注,10次一疗程。后两药作用与BAL相似,驱酮作用较BAL强,副作用较小。以上三种药物可间歇交替使用。

(四)硫酸锌。毒性较低,可长期服用。餐前半小时服200mg,3/d,并可根据血浆锌浓度不超过30.6μmol/L加以调整,与D青霉胺合用时,两者至少相距2h服用,以防锌离子在肠道内被D青霉胺络合。

二、对症治疗

(一)保肝治疗。多种维生素,能量合剂等。

(二)针对锥体外系症状,可选用安坦2mg,3/d或东莨菪硷,0.2mg,3/d,口服。

(三)如有溶血发作时,可用肾上腺皮质激素或血浆替换疗法。

本病应坚持终身治疗,如早期确诊,予以驱铜治疗,可防止肝脏和神经症状的发生,如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者,预后不良。

 

缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閻戣姤鍊块柨鏇楀亾妞ゎ偄绻楅妵鎰板箳閹惧厖鐢婚梻渚€娼чˇ顐﹀疾濞戙垺鍤嬬憸鐗堝笚閻撴瑧绱撴担闈涚仼闁哄鍠栭弻娑欐償閿熺姴寮伴梺鍝勭灱閸犳挾妲愰幒妤€顫呴柣妯虹-娴滄劙姊绘担鍛靛綊顢栭崱娑樼闁归棿绶ょ紞鏍ㄧ節闂堟侗鍎愰柟顖滃仦閵囧嫰骞囬埡浣插亾濡も偓閳绘棃鏁撻敓锟�

婵犵數濮烽。钘壩i崨鏉戠;闁规崘娉涚欢銈呂旈敐鍛殲闁稿顑夐弻锝呂熷▎鎯ф閺夆晜绻堝铏规崉閵娿儲鐝㈤梺鐟板殩閹凤拷闂傚倸鍊搁崐鐑芥嚄閼哥數浠氭俊鐐€栭崹鐢稿箠閹版澘绠查柕蹇嬪€曠粻锝夋煥閺囨浜鹃梺钘夊暟閸犳牠寮婚妸鈺傚亞闁稿本绋戦锟�闂傚倸鍊搁崐鐑芥嚄閼哥數浠氱紓鍌欒兌缁垶銆冮崨瀛樺仼闁绘垼濮ら崑銊х磼鐎n偄顕滈柣搴墴濮婅櫣鎹勯妸銉︾彚闂佺懓鍤栭幏锟�闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炴牠顢曢敃鈧壕鐟扳攽閻樺疇澹樼紒鐘靛█閺岀喖骞嗚閹界姵绻涢崨顖氣枅闁哄被鍔戦幃銈夊磼濞戞﹩浼�婵犵數濮烽弫鎼佸磻閻愬搫鍨傞悹杞扮秿濞戙垹绠i柣鎰缁犳岸姊洪幖鐐插姶闁告挻宀稿畷鏇㈠箻缂佹ḿ鍙嗛梺缁樻礀閸婂湱鈧熬鎷�婵犵數濮烽弫鎼佸磻閻愬搫鍨傞柛顐f礀缁犲綊鏌嶉崫鍕櫣闁活厽顨婇弻宥堫檨闁告挻鐩崺鈧い鎺戝枤濞兼劙鏌熺喊鍗炰喊妤犵偛绻橀弫鎾绘晸閿燂拷缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹妞嬪海鐭嗗〒姘e亾閽樻繈鏌熷畡鐗堟拱闁瑰啿鐭傚缁樻媴閸涘﹥鍎撻梺娲诲幖椤︾敻鐛箛娑欐櫢闁跨噦鎷�闂傚倸鍊搁崐宄懊归崶顒€纾婚柟鎵閸嬨倝鏌¢崘銊у闁搞劌鍊块弻鈩冨緞鐎e墎绌块悷婊呭鐢寮查幖浣圭叆闁绘洖鍊圭€氾拷闂傚倸鍊搁崐鐑芥倿閿曞倹鍎戠憸鐗堝笒绾惧綊鏌″搴″箲闁逞屽墮閸熸潙鐣烽崡鐐╂瀻闁归偊鍓欓獮鎴︽⒒娴h姤纭堕柛锝忕畵楠炲繘鏁撻敓锟�闂傚倸鍊搁崐宄懊归崶顒€纾婚柟鎵閸嬨倝鏌¢崘銊у闁搞劌鍊垮娲敆閳ь剛绮旈幘顔藉珔闁绘柨鍚嬮悡銉╂煟閺囩偛鈧湱鈧熬鎷�闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炴牠顢曢敃鈧壕褰掓煕濠靛嫬鍔ょ紒鈧繝鍌楁斀闁绘ɑ褰冮埀顒傛暬瀵悂寮介鐔哄弳闂佺粯娲栭崐鍦偓姘炬嫹闂傚倸鍊峰ù鍥х暦閻㈢ǹ绐楅柟鎵閸嬶繝鏌曟径鍫濆壔婵炴垶菤閺€浠嬫倵閿濆啫濡烽柛瀣崌瀹曟帡鎮欑€涙ɑ顏熼梻浣芥硶閸o箓骞忛敓锟�缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹妞嬪海鐭嗗〒姘e亾闁诡垰顦甸幊鏍煛閸屾艾绨ユ繝鐢靛█濞佳囨偋韫囨洜鐭嗗┑鐘叉处閻撱儵鏌i弴鐐测偓鍦偓姘炬嫹闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炲鏁撻悩鑼槷闂佸搫娲㈤崹鍦不閻樼粯鐓欓柡澶婄仢缁ㄨ崵绱撳鍡欏⒌闁哄被鍔戦幃銈夊磼濞戞﹩浼�婵犵數濮烽弫鍛婃叏娴兼潙鍨傚┑鍌溓归弰銉╂煛瀹ュ骸骞楅柛瀣儐缁绘繃绻濋崒婊冣拪缂傚倸绉甸悧鐘诲蓟閵娾晜鍋嗛柛灞剧☉椤忥拷婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戝鈧倹绂掔€n亞鍔﹀銈嗗笒閸燁垶鎮甸鍡忓亾閻熺増鍟炵紒璇插暣婵$敻宕熼锝嗘櫇濡炪倖甯婄粈渚€顢旈敓锟�闂傚倸鍊搁崐鐑芥倿閿曞倹鍎戠憸鐗堝笒閸ㄥ倸霉閻樿尙鎳佸鑸靛姇缁犺霉閸忚偐鎳呯紒瀣箻濮婅櫣鎹勯妸銉︾彚闂佺懓鍤栭幏锟�闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炲鏁撻悩鍐蹭画闁哄鐗冮弲婵堢矆婵犲洦鐓冪憸婊堝礈閻旂厧钃熸繛鎴烇供濞笺劑鏌涢銈呮瀻妞ゅ骏鎷�闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炴饪伴崟顒€寮块梺鍦檸閸熺喖宕堕浣哄姸閻庡箍鍎辩换鎺旂矙韫囨稒鈷戦悹鎭掑妼濞呮劙鏌熼崙銈嗗 婵犵數濮甸鏍窗濡も偓閻g兘宕稿Δ鈧獮銏′繆閵堝倸浜鹃梺璇″灣閸嬨倕顫忛搹鍦煓閹煎瓨鎸搁幃宥夋⒑閻熸澘娈╅柟鍑ゆ嫹闂傚倸鍊搁崐鐑芥倿閿曗偓椤啴骞愭惔锝庢锤闂佹寧绻傞ˇ顖滃婵犳碍鐓欓柡澶婄仢缁ㄨ崵绱撳鍡欏⒌闁哄被鍔戦幃銈夊磼濞戞﹩浼�闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓瀹曘儳鈧綆浜堕悢鍡樹繆椤栨粌甯舵い銉︾閵囧嫰骞欓崘鈺冪獧缂傚倸绉甸悧鐘诲蓟閵娾晜鍋嗛柛灞剧☉椤忥拷闂傚倸鍊搁崐鐑芥嚄閼哥數浠氭繝娈垮枟閿曨偆绮婚幋锕€鐓濋柡鍐ㄧ墕閸楄櫕銇勯顐㈡灓缂佸绻樺铏规崉閵娿儲鐝㈤梺鐟板殩閹凤拷闂傚倸鍊搁崐宄懊归崶銊х彾闁割偒婢€閻掑﹥绻涢崱妯哄闁告瑥绻愯灃闁挎繂鎳庨弳娆戠棯閹勫仴闁哄被鍔戦幃銈夊磼濞戞﹩浼�濠电姷鏁告慨鐑藉极閹间礁纾绘繛鎴旀嚍閸ヮ剦鏁嶉柣鎰綑濞堬絽顪冮妶鍡欏缂侇喖娴风划鍫ュ礋椤栨稓鍙嗛梺缁樻礀閸婂湱鈧熬鎷�闂傚倸鍊搁崐鐑芥嚄閸洖鍌ㄧ憸宥夘敋閿濆绀堝ù锝囨嚀鎼村﹪姊虹化鏇炲⒉缂佸鍨规竟鏇㈠锤濡や胶鍙嗛梺缁樻礀閸婂湱鈧熬鎷�闂傚倸鍊搁崐鐑芥嚄閸洖鍌ㄧ憸宥夘敋閿濆绀堝ù锝堟閻撴捇姊洪崫鍕枆闁告ǹ鍋愭竟鏇熺節濮橆厾鍙嗛梺缁樻礀閸婂湱鈧熬鎷�婵犵數濮撮惀澶愬级鎼存挸浜炬俊銈勭劍閸欏繐霉閸忓吋缍戠紒鈧径鎰闁圭⒈鍘鹃崢婊呯磽瀹ュ棛澧甸柡灞诲姂閹倝宕掑☉姗嗕紦缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹瀹勯偊娓婚柟鐑橆殕閸ゅ嫰鏌涢锝嗙缁炬儳顭烽弻锝夊棘閹稿孩鍎撻梺鎼炲妽缁诲牓寮婚妸鈺傚亞闁稿本绋戦锟�闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炲鏁嶉崟顓犵厯闂佽宕橀褔宕掗妸褎鍠愰柡鍐ㄧ墢瀹撲線鏌涢埄鍐姇闁哄懏鎮傞弻銊╂偆閸屾稑顏�闂傚倸鍊搁崐鐑芥倿閿曗偓椤啴宕稿Δ浣镐簵闂佸壊鍋侀崕杈╃玻濡や胶绠鹃柟瀛樼懃閻忊晝鐥幆褜鐓奸柡灞诲姂閹倝宕掑☉姗嗕紦闂傚倸鍊搁崐宄懊归崶銊х彾闁割偒婢€閻掑﹥銇勮箛鎾愁仱闁哄鐗犻弻锟犲炊閳轰讲鍋撻敐澶嬫櫜濠㈣泛顑嗗▍銏ゆ⒑鐠恒劌娅愰柟鍑ゆ嫹缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾圭紒瀣紩濞差亜围闁糕檧鏅滈鏃堟⒑瑜版帗锛熺紒璁圭節瀵偅绻濋崶銊у弳闂佺粯娲栭崐鍦偓姘炬嫹婵犵數濮烽弫鎼佸磿閹寸姴绶ら柦妯侯棦濞差亝鏅滈柣鎰靛墮鎼村﹪姊虹粙鎸庢拱缂佸鎹囬妴鍛存倻閼恒儳鍙嗛梺缁樻礀閸婂湱鈧熬鎷�闂傚倷娴囬褍霉閻戣棄纾婚柨婵嗩槸绾捐绻涢幋鐐冩岸寮搁弽銊х闁瑰瓨鐟ラ悞娲煛娴e壊鍎旈柡灞诲姂閹倝宕掑☉姗嗕紦闂傚倸鍊搁崐鎼併偑閹绢喖纾婚柛鏇ㄥ€嬪ú顏勎у璺猴功閺屽牓姊虹憴鍕姸婵☆偄瀚划鍫ュ醇閵夛妇鍙嗛梺缁樻礀閸婂湱鈧熬鎷�
闂傚倸鍊风粈渚€骞栭位鍥敃閿曗偓閻ょ偓绻濇繝鍌滃闁藉啰鍠栭弻鏇熺箾閸喖澹勫┑鐐叉▕娴滄粓宕橀埀顒勬⒑闂堟稈搴风紒鑼跺亹閼鸿鲸绻濆顓涙嫼闂佸憡鎸昏ぐ鍐╃濠靛洨绠鹃柛娆忣槺婢х數鈧娲樼换鍫ュ极閹剧粯鏅搁柨鐕傛嫹