补益药治疗抑郁症研究进展
抑郁症是一种情感性心理障碍疾病， 患者除兴趣 缺乏、 心境持久低落状态以外， 还伴有焦虑、 躯体不适、 悲观、 睡眠障碍、 纳差、 思维迟缓、 意志活动减退、 认知 功能损害、 缺乏主动性等症状， 且具有高患病率、 高复 发率、 高疾病负担及高自杀死亡率等特点。抑郁症是 危害人类精神健康的主要疾病之一， 随着现代生活节 奏的加快， 其发病呈蔓延之势， 发病年龄逐年下降， 患 病人群逐年扩大。据 WHO 预测， 到 2020 年， 抑郁症 将成为仅次于心血管疾病的第二大疾病。因此， 防治 抑郁症是人类面临的重大课题。目前， 治疗抑郁症的 化学药物主要包括三环类( 如丙咪嗪、 去甲丙咪嗪、 阿 米替林、 普罗替林、 多虑平) 、 5 － 羟色胺( 5 － HT) 再摄 取抑制剂( 如氟西汀、 帕罗西汀) 、 单胺氧化酶抑制剂 等， 大多疗效明显， 但由于这些西药具有外周和中枢的 抗胆碱能等作用， 因此可引起诸如口干、 恶心、 呕吐、 头 痛、 头晕、 便秘等不良反应， 且每种药物都是针对某种 特定机制， 导致这些化学药物作用谱窄， 难以形成广泛 疗效， 这在一定程度上影响了西药在抑郁症治疗中的 长期应用。因此， 从中草药中寻找高效、 安全的抗抑郁 药物已成为当前医学界的普遍共识。笔者通过检索近 年来国内外文献资料， 对补益药中具有抗抑郁作用的 部分药物的研究进展综述如下。
1 人参
人参为五加科植物人参 Panax ginseng C． A． Mey 的根。具有大补元气， 补脾益肺， 生津， 安神益智的功 效。人参的主要成分是人参皂苷( Ginsenoside) ， 多数 是达玛烷型皂苷( 按皂苷元分为三类: 原人参二醇类、 原人参三醇类、 齐墩果酸类) 。动物实验表明， 人参总 皂苷、 人参皂苷 Ｒg1、 Ｒe、 Ｒb1 及其代谢物原人参二醇 ［ 20( S) —原人参二醇］ 、 原人参三醇都具有一定的抗 抑郁作用 ［1 ］ 。 刘昊等 ［2 ］ 、 李玉倩等 ［3 ］ 通过建立动物分组及抑郁 模型， 给予动物不同剂量的人参皂苷 Ｒb1 后， 对小鼠 分别进行糖水偏好试验、 高架十字迷宫实验、 Morris 水 迷宫实验等行为学测定以及悬尾实验和强迫游泳实 验， 而后检测海马 5 － HT1A 受体表达等实验， 并观察 人参皂苷 Ｒb1 对小鼠不动时间和绝望潜伏期的影响， 结果表明人参皂苷 Ｒb1 具有良好的抗抑郁作用， 其作 用机制为人参皂苷 Ｒb1 能明显升高应激所致抑郁模 型动物海马的 5 － HT 浓度， 促进 5 － HT1A 受体表达。 毛晶晶等 ［4 ］ ， 吴炉飞等 ［5 ］ 制作抑郁模型， 让大鼠口服 20( S) —原人参二醇后， 进行悬尾实验、 强迫游泳实验 和嗅球切除实验， 均证明 20( S) —原人参二醇具有类 似氟西汀的抗抑郁作用， 其机制 ［6 ］ 为 20( S) —原人参 二醇能使抑郁模型大鼠脑内的去甲肾上腺素( NA) 、 5 － 羟色胺( 5 － HT) ， 高香草酸含量显著升高， 能明显加 强 5 － HT 的震颤作用和左旋多巴胺行为效应的作用 明显加强， 可抑制5 － HT 和 NA 的再摄取， 提示其具有 抗抑郁作用。吴海芬等 ［7 ］ 采用慢性不可预见性温和应 激方法建立大鼠抑郁模型， 连续灌胃给予不同剂量人 参皂苷 Ｒg1( 20、 40 mg·kg －1 ) 21 d， 观察发现， 经人参 皂苷 Ｒg1 干预后， 大鼠糖水消耗量和偏爱率增加; 海 马谷氨酸、 天冬氨酸含量下降， 氨基丁酸和牛硫酸含量 上升。由此可知， 人参皂苷 Ｒg1 对抑郁症有良好的改 善功能， 其机制可能是缓解大鼠慢性应激后谷氨酸、 天 冬氨酸在海马堆积产生的毒性作用， 增加海马 γ － 氨 基丁酸和牛磺酸等抑制性氨基酸的水平， 降低兴奋性/ 抑制性氨基酸的比值; 孙秀萍等 ［8 ］ 认为在动物实验和 临床研究中人参和远志都具有良好的抗抑郁作用， 通 过动物实验表明人参总皂苷( GTS) 只在悬尾实验中具 有抗抑郁作用。他们采用析因设计方法， 通过 C57BL/ 6J 小鼠( 用于悬尾试验) 和 ICＲ 小鼠( 用于强迫游泳试 验) 灌胃给药 7 d， 结果发现由 GTS 和 PTG( 即远志总 苷) 按 2: 1 配伍组成的参远苷( SGY) 制剂， 对悬尾和 强迫游泳实验均具有抗抑郁作用， 优于单味 GTS， 并且 质量容易控制。
此外， 我们发现以人参为主药的抗抑郁复方在临 床中也有广泛应用。如人参调脾散合文拉法辛; 复方 柴郁温胆汤 ［9 ］ ( 柴胡、 郁金、 枳实、 半夏、 陈皮、 竹茹、 人 参、 茯苓、 大枣、 炙甘草) ， 该方还能够逆转大鼠行为 学、 体内微量元素锌和铜的改变， 其中起主要作用的可 能为半夏、 陈皮、 竹茹等化痰药物和人参、 茯苓、 大枣、 炙甘草等养心健脾药物。临床资料还显示: 经方柴胡 加龙骨牡蛎汤可治疗中风后抑郁和更年期抑郁。
2 红景天
红景天为景天科植物红景天 Ｒhodiola rosea Limn． 或大花红景天 Ｒ． euryphylla( Frod． ) S． H． Fu 的根茎， 功 效健脾益气， 清肺止咳， 活血化瘀。其主要成分 ［10 ］ 有 红景天苷及苷元酪醇， 其药理作用主要有抗衰老、 抗缺 氧、 抗疲劳、 提高免疫力、 神经系统保护等， 常被用于减 轻日常的焦虑和抑郁。红景天对广泛的焦虑障碍症状 有显著的改善作用， 而且红景天的萃取物对轻度抑郁 症患者有明显作用。
秦亚静等 ［11 ］ 对慢性应激抑郁大鼠灌服红景天 3 周后， 红景天治疗组大鼠的大脑海马 5 － 嗅脱氧尿嘧 啶标记细胞数量、 β － 微管蛋白Ⅲ与 5 － 嗅脱氧尿嘧啶 双标记细胞百分比增加并达到正常水平， 神经元数量 也恢复至正常对照组大鼠的水平; 秦亚静等还采用高 效液相色普法( high performance liquid chromatograph， HPLC) 检测抑郁大鼠的海马 5 － HT 水平， 结果表明红 景天可使大鼠海马的 5 － HT 水平明显增高， 甚至可以 达到正常水平; 此外， 红景天和缬草( 属败酱科， 其根 茎及根供药用， 有驱风、 镇痉、 抗焦虑等功效) 联合应 用能够促使抑郁大鼠恢复正常的行为活动， 提高慢性 应激导致的抑郁症大鼠大脑海马 5 － HT 水平以及促 进海马神经干细胞的增殖和分化; 红景天和缬草联合 应用能够降低抑郁大鼠血清皮质醇至正常水平， 减少 大脑海马神经元凋亡。
此外， 不同剂量的红景天对抑郁症的治疗效果也 不一样。白延丽等 ［12 ］ 和隋汝波等 ［13 ］ 用红景天对卒中 后抑郁大鼠灌胃 21 d， 发现不同剂量的红景天都能提 高抑郁大鼠的行为学评分， 但是中、 高剂量组的作用效 果明显强于低剂量组的作用( P ＜0. 05) 。关伟等 ［14 ］ 给 予不同模型组小鼠不同剂量的红景天提取物后发现， 高山红景天提取物的中、 高剂量给药可显著缩短小鼠 强迫游泳和悬尾不动时间， 也说明中、 高剂量的红景天提取物对抑郁症的治疗效果比低剂量给药效果好。
3 巴戟天
巴戟天为茜草科植物巴戟天 Morinda officinalis How． 的根， 功效补肾助阳， 祛风除湿， 对阳痿、 宫冷、 腰膝 酸痛、 风湿等中老年疾病有良好的治疗效果。近年来采 用现代药理学方法研究巴戟天的药理作用 ［15 ］ ， 发现巴戟 天提取物在多种抑郁动物模型中具有抗抑郁效果。巴 戟天中的菊淀粉型低聚糖可兴奋 5 － HT 能神经系统， 对多巴胺能神经系统也有一定影响， 并认为它们是抗抑 郁的主要有效成分。还有研究发现 ［16 ］ ， 巴戟天水提取物 具有提高利血平化小鼠脑内降低的单胺递质含量、 显著 改善利血平化小鼠诸多体征的作用， 在此基础上， 发现 巴戟天水提取物也具有明显的抗抑郁活性。 刘建金 ［17 ］ 采用水沉醇提法提取巴戟天多糖， 对实 验性抑郁大鼠模型灌注巴戟天多糖进行干预， 采用 T 迷宫实验观测大鼠认知行为变化， 采用比色法检测大 鼠血清 MDA 及 SOD 水平以及海马区神经元数目差 异。其实验结果证明巴戟天多糖能够减轻抑郁症大鼠 体内氧化应激反应， 减轻海马区神经元损伤， 改善实验 性抑郁症大鼠认知行为障碍。邹连勇 ［18 ］ 分别以高、 低 剂量对 ICＲ 小鼠连续腹腔注射巴戟天寡糖 14 d， 然后 用免疫组化法测定小鼠海马齿状回新增殖神经细胞数 目， 表明巴戟天寡糖 50 mg·kg －1 能够显著促进成年小 鼠海马神经细胞的再生， 具有一定的抗抑郁作用。 临床中已有多项实验证实 ［19 ］ ， 巴戟天寡糖胶囊治 疗轻中度抑郁症效果较好， 且不良反应少。孔庆梅 等 ［20 ］ 采用多中心、 随机、 双盲双模拟将受访者分为三 组: 巴戟天寡糖胶囊试验组( 300 mg·d －1 或 600 mg· d －1 ) 、 盐酸氟西汀片对照组( 20 mg·d －1 或 30 mg· d －1 ) 及安慰剂组， 疗程 6 周。以盐酸氟对照研究方法 评价巴戟天寡糖胶囊治疗抑郁症的疗效和安全性。结 果表明， 巴戟天寡糖胶囊对抑郁症有肯定的疗效， 与盐 酸氟西汀片相当。此外， 巴戟乐胶囊 ［21 ］ 因其主要化学 成分为菊淀粉型寡糖， 因而也是临床中常用的抗抑郁 中成药， 经过 TESS 评定， 结果表明巴戟乐胶囊无明显 毒副作用， 且耐受性好。
4 淫羊藿
淫羊藿又名仙灵脾， 为小檗科植物淫羊 Epimedi- um brevicornum Maxim． 和箭叶淫羊藿 E． sagittatum( S． etZ． ) Maxim． 或柔毛淫羊藿 E． pubescens Maxim． 等的全 草。功效补肾壮阳， 祛风除湿。在多种经典抑郁模型 中， 淫羊藿都显示了很好的抗抑郁作用， 且淫羊藿的主 要活性成分为淫羊藿苷 ［22 ］ 。 石翠格等 ［23 ］ 采用大、 小鼠强迫游泳、 小鼠悬尾三 种实验表明， 淫羊藿苷可显著缩短大、 小鼠的强迫游泳 不动时间和小鼠悬尾不动时间。在悬尾实验中对小鼠 连续灌胃淫羊藿苷7 d， 结果发现小鼠悬尾静止时间明 显缩短; 在强迫游泳实验中， 对小鼠连续灌胃淫羊藿苷 21 d， 结果发现小鼠强迫游泳静止时间也明显缩短。 钟海波等 ［24 ］ 采用经典动物行为绝望模型悬尾试验和 强迫游泳试验及利血平拮抗模型研究发现， 淫羊藿提 取物能够显著缩短模型小鼠悬尾和游泳不动时间， 且 对利血平所致小鼠体温的下降无明显改善作用。 赵锡艳等 ［25 ］ 总结仝小林教授运用淫羊藿配伍附 子、 人参治疗老年抑郁症， 以淫羊藿为君药专补肾而扶 阳， 人参补元气而固本培元， 附子壮命火以消阴翳， 三 者相配伍对治疗抑郁症达到了很好的疗效， 淫羊藿在 治疗重症抑郁症时用量达 30 g 以上。
5 当归
当归为伞形科植物当归 Angellica sinensisi( Oliv) Diels． 的根， 功效补血调经， 活血止痛， 润肠通便。当归 在抑郁症治疗中具有补血以养肝体、 活血以通血脉、 通 便以利肠腑的作用。
沈军等 ［26 ］ 观察当归提取物对慢性不可预知性应 激抑郁模型大鼠抑郁行为及海马和前额叶皮质炎症因 子( TNF － α， IL － 6) 的影响。以当归提取物对抑郁模 型大鼠连续灌胃 3 周， 给药结束后进行糖水偏爱、 强迫 游泳和旷场实验检测， 并在行为学检测结束后直接断 头取大鼠海马和前额叶皮质进行 ELISA 检测 TNF － α， IL － 6 表达水平。结果发现， 当归提取物可能通过 调控海马和前额叶皮质区炎症因子( TNF － α、 IL － 6) 水平表达来改善慢性不可预知性应激大鼠抑郁症状。 以当归为主药的抗抑郁复方及成药也在临床中得 到广泛应用。如许钒等 ［27 ］ 研究发现当归芍药散对不 可预见性温和应激造成的抑郁模型大鼠具有很好疗 效， 可显著升高模型大鼠额叶皮质中多巴胺、 5 － HT、 5 － 羟基吲哚乙酸的含量; 郭小菊等 ［28 ］ 将临床中遇到的 脑卒中后抑郁症患者 60 例随机分组， 观察当归健脑抗 衰合剂治疗脑卒中后抑郁症的效果， 结果显示， 当归健 脑抗衰合剂治疗脑卒中后抑郁症的临床疗效突出。此 外， 王琳等 ［29 ］ 将临床中符合抑郁症诊断标准的患者随 机分为对照组和治疗组， 发现在给予抑郁症患者氟西 汀治疗的基础上加用当归注射液穴位注射( 治疗组) 疗效比单纯用氟西汀治疗( 对照组) 的效果更佳。
6 白芍
白芍为毛茛科植物芍药 Paeonia lactiflora Pall． 的 根， 其主要功效为养血敛阴， 柔肝止痛， 平抑肝阳。白 芍主要含有芍药苷、 牡丹酚、 芍药内酯苷、 氧化芍药苷、 苯甲酞芍药苷等化学成分。白芍提取物具有抗炎作 用、 镇痛作用、 催眠、 抗惊厥、 免疫调节等作用。王景霞 等 ［30 ］ 将白芍提取物 22． 5， 45， 90 mg·kg －1 给抑郁小鼠 灌服 7 d 后观察小鼠悬尾不动时间、 强迫游泳不动时 间及体温变化， 结果显示白芍提取物对小鼠有明显的 抗抑郁作用。白芍提取物在本实验抑郁症动物模型上 表现出来的有效性， 说明白芍抗抑郁的有效成分是芍 药苷或芍药内酯苷， 也可能是两者的综合作用; 王景霞 等 ［31 ］ 综合运用慢性轻度不可预见性应激和孤养方法 建立大鼠抑郁症模型， 用糖水消耗、 敞箱行为和跳台行 为测定进行行为学评分， 并用高效液相—电化学方法 检测其脑内单胺类神经递质的含量， 观察模型大鼠给 药前后的变化， 结果显示模型组大鼠体脂量增长缓慢， 蔗糖水消耗量明显下降， 水平活动和垂直活动均显著 下降， 跳台错误次数增加， 脑内的去甲肾上腺素、 5 － 羟 色胺含量降低( P ＜ 0. 05) 。白芍提取物 70 mg·kg －1 ·d －1 、 35 mg·kg －1 ·d －1 剂量能显著改善模型大鼠的 行为学变化， 增加大鼠脑内去甲肾上腺素、 5 － 羟色胺 含量( P ＜0. 05) 。从而得出结论白芍提取物具有抗抑 郁作用， 对中枢单胺类神经递质的调节作用是其作用 机制之一。
在临床中， 白芍和柴胡是常用药对， 二者合用可增 强疏肝解郁作用， 达到良好的抗抑郁作用。除此之外， 二者合用还具有抗惊厥、 抗血栓， 治疗缺血性疾病、 调节精液有度施泄等作用。
7 枸杞子
枸杞子为茄科植物宁夏枸杞 Lycium barbarum L． 的成熟果实， 其主要功效为滋补肝肾、 益精明目。枸杞 子中富含多种活性成分， 如枸杞多糖、 甜菜碱、 β － 谷 甾醇、 玉米黄素双棕榈酸酯、 β － 胡萝卜素、 麦角甾醇、 正十二烷酸、 棕榈酸以及烟酸等， 其中枸杞多糖为枸杞 子众多成分中最主要的活性成分。 郑哲君等 ［32 ］ 、 牟新韵等 ［33 ］ 研究表明枸杞多糖具有 调节机体免疫、 降血糖、 降血脂、 抗衰老、 抗疲劳、 抗应 激、 抗肿瘤、 保肝及保护生殖系统等作用。疲乏、 免疫 功能低下、 内分泌异常、 消化性溃疡及胃肠功能紊乱、 体重改变及血脂异常等为抑郁症的主要表现或合并 症， 而枸杞多糖的抗应激、 抗抑郁作用亦是其多种药理 活性的综合效应; 周健等 ［34 ］ 对大鼠应用多糖进行干 预， 发现枸杞多糖能够调节大鼠肾上腺 － 垂体 － 丘脑 轴的适应性， 有效缓解大鼠的抑郁症状。 临床中抗抑郁的补益中药除了以上所述外， 还有 黄芪、 甘草、 白术、 刺五加、 补骨脂、 麦冬等均具有较好 抗抑郁作用， 在此不在详述。此外， 随着对抑郁症的深 入研究， 一些补益中药复方如肾气丸、 归脾汤、 六味地 黄丸合丹栀逍遥散、 小建中汤柴胡加龙骨牡蛎汤等亦 具有抗抑郁作用。
8 结语
目前， 许多临床及动物实验已经证明补益药对治 疗抑郁症具有良好效果， 其优势在于化学成分的多样 性及药理作用的多靶点性， 但是补益药治疗抑郁症的 作用机理却并不是十分清楚。现阶段关于补益药抗抑 郁的研究尚处于初级阶段， 研究过程中存在诸多不足， 例如: 补益药提取物中治疗抑郁症的关键成分还需要 进一步研究确定; 药物制剂使用量的大小及量效关系 需要进一步研究、 完善; 此外， 多数研究者都认为中药 在抗抑郁方面相较西药不良反应小， 但是笔者在查阅 文献时发现缺少相关研究文献及实验的支持。以上不 足要求医药工作者在今后的研究工作中要结合现代前 沿技术、 引入创新思维、 开展广泛合作、 完善实验操作、 拓宽研究范围， 使这些补益药中的抗抑郁活性成分得 到更进一步的验证， 作用机制得到更加深入的阐明， 最 佳疗效的药量得到更精准的确定。
来源：辽宁中医杂志 作者：曾文赟 索艳荣 李虎虎 魏冰 孙英新 杨琳 姜希娟