睡眠及睡眠剥夺与抑郁症的相关性探讨
睡眠是人类生活必不可少的生理活动。 但是随着社会的迅 速发展、 环境的变化以及压力的增大， 越来越多的人们出现睡 眠障碍， 尤其是失眠， 严重影响了人们的生活质量。 抑郁症在我 国乃至世界是高发性的精神疾病， 而睡眠障碍是抑郁症最常见 的伴随症状之一， 主要表现为入睡困难、 睡眠呼吸暂停、 早醒以 及总睡眠时间减少等。 目前， 临床和理论研究都集中于睡眠紊 乱与抑郁症的关系， 因为两者共存的高发率。 流行病学表示， 睡眠质量差的人群有50%~90%被诊断患有抑郁症， 此外， 普 通人群研究显示， 有20%抑郁症患者主观抱怨失眠。 有文献报 道， 睡眠紊乱可增加抑郁症患者自杀的风险 [1] 。 故研究开发出 治疗抑郁症的药物以及改善睡眠质量的方法极为迫切。 本文就 睡眠及睡眠剥夺与抑郁症的相关性展开探讨。
睡眠与抑郁症的关系探讨
抑郁症的睡眠问题成为人们讨论的热点， 睡眠障碍是否会 导致抑郁症的发生或者抑郁症是否会引起患者的睡眠紊乱， 又或者睡眠紊乱与抑郁症是同时存在的， 两者之间的关系尚未 清楚。 王彦芳等 [2] 对202例伴发睡眠障碍患者、 116例不伴发睡 眠障碍患者和243名正常人进行认知功能损害评估， 采用重复 性成套神经心理状态测验与17项汉密尔顿抑郁量表， 发现伴有 睡眠障碍的抑郁症患者比不伴有睡眠障碍的抑郁症患者的抑 郁症状更严重。 另有调查显示， 发生睡眠障碍的人患抑郁症的 风险高于健康人群， 抑郁症患者出现睡眠紊乱的频率高于正常 人群。 有研究发现， 睡眠异常可能是抑郁症的发病机制之一， 且通过改善抑郁症的睡眠结构可能改善抑郁症状 [3] 。
1. 抑郁症的睡眠脑电图 目前， 我们定义的睡眠分为两个 时期： 快动眼期 （rapid eye movment， REM）和非快动眼期 （non- rapid eye movment， NREM） [4] 。 早在30多年前就有学者研究抑 郁症患者的睡眠障碍问题， 发现将抑郁症患者的睡眠时相提 前可缓解并改善病情， 而且与抗抑郁症剂合用能缩短单用抗抑 郁剂的生效时间并使疗效延长2~4倍 [5] 。 将睡眠时相提前来治 疗抑郁症， 其依据是将抑郁症的昼夜节律和REM提前。 胡义秋 等 [6] 对15例原发性失眠， 25例抑郁症和14名正常人进行多导睡 眠研究， 发现原发性失眠和抑郁症组的睡眠潜伏期、 觉醒总时 间、 睡后觉醒次数较正常组长， 睡眠总时间、 睡眠维持率、 睡 眠效率较正常组低， 且抑郁症组REM时间和REM百分比显著 高于原发性失眠组。 说明原发性失眠与抑郁症具有一定的特征性， 原发性失眠与抑郁症的快波睡眠特征有差异。 国外一篇 对抑郁症患者连续3周脑电图的研究报道 [7] 显示， 抑郁症患者 REM期睡眠明显减少、 REM睡眠潜伏期减少、 NREM期睡眠改 变， 这可作为抑郁症睡眠障碍的特征性改变。
综上， 抑郁症与睡眠具有不可分割的联系， 关注两者间的 脑电图研究对于分析两者的关系尤为重要。
2. 抑郁症睡眠障碍的生理病理学 抑郁症与睡眠障 碍在神经递质上表现出共性， 如单胺类神经递质5-羟色胺 （5-hydroxytryptamine， 5-HT）。 有研究显示， 中缝核头部的 5-HT能神经元可能触发非快动眼睡眠， 其尾部的5-HT能神经元 可能与快动眼睡眠的产生和维持相关 [8] ； 杏仁核中的5-HT有明 显的促眠效应 [9] 。 5-HT与其受体结合调控睡眠-觉醒周期在脑 中不同部位发挥着不同的作用， 有着特定的功能机制。 而抑郁 症患者脑中的5-HT能神经传递明显降低， 临床上应用广泛的抗 抑郁药——选择性5-HT重摄取抑制剂能增加突触间隙5-HT含 量， 增强大脑内5-HT的神经传递， 从而起到抗抑郁作用。 多巴胺（dopamine， NA）不仅调控睡眠-觉醒周期， 也参与 抑郁症的生理病变。 有研究显示， 抑郁症患者的脑脊液中NA代 谢产物含量比正常人低 [10] 。 缰核主要是通过对NA能神经元活 性的抑制来达到激活目的， 在抑郁模型中可检测到外侧缰核的 活性增加， 当毁损外侧缰核或抑制缰核的活性时， 大鼠的抑郁 症状可逆转 [11] 。 经过长期应激处理边缘系统的大鼠D1受体密度 增加， 而对于长期接受抗抑郁药物治疗的大鼠， 其D1受体密度 下降 [12] 。 这说明NA对于抑郁症的生理活动有着重要的作用， 脑 中NA含量越高， 代谢越快， 抑郁症的症状越轻。
去甲肾上腺素（noradrenaline， NE）在抑郁症的生理病变及 治疗中具有重要作用。 抑郁症患者中的NE较正常人低， 单胺氧 化酶抑制剂与三环类抗抑郁药物通过提高突触后NE浓度而发 挥抗抑郁作用。 研究证实， 快动眼睡眠剥夺可使大鼠蓝斑中的 神经元活性增强， 促进NE的合成与释放， 使其转运体mRNA表 达升高 [13] ， 说明快动眼睡眠剥夺抗抑郁的作用机制之一可能是 增加NE转运体的表达。
睡眠障碍与抑郁症在基因水平上也表现出密切关系。 研究 表明， miRNA-182基因与昼夜节律的调节密切相关。 抑郁症患 者血清中存在miRNA-182基因的表达， 由于T等位基因的存在， miRNA-182基因出现不成熟表达， 导致机体出现昼夜节律紊 乱， 并且还发现携带T等位基因的重症抑郁症患者出现迟发性 失眠的风险较高 [14] ， 这可能是抑郁症患者发生睡眠障碍的机制 之一。 由此可见， 抑郁症与睡眠障碍在基因水平上存在密不可 分的联系。
睡眠剥夺对抑郁症的干预和相关性
早在20世纪80年代就有研究者发现睡眠剥夺可以快速 改善抑郁症患者的抑郁状态， 且不良反应较一般抗抑郁药物 少， 据研究发现， 睡眠剥夺快速治疗抑郁症的有效率为60%， 但患者在恢复睡眠后抑郁症状也恢复 [15] 。 近年来， 有学者认为 睡眠剥夺有效改善抑郁症状的机制是增加抑郁症患者的睡眠 压力 [16] 。
腺苷是人体重要的内源性物质， 维持着细胞内环境的稳 定。 腺苷可调节单胺类神经递质的释放， 尤其是5-HT， 腺苷与 A1受体结合抑制5-HT的释放， 与A2a受体结合促进5-HT的释 放 [17-18] 。 有文献 [19] 报道， 大鼠慢性应激后腺苷浓度减低， 与受体 结合的平衡破坏， 低浓度的腺苷主要与A1受体结合， 抑制5-HT 的释放， 导致大鼠出现抑郁样行为。 睡眠剥夺后， 腺苷的含量 升高， 高浓度的腺苷与A2a受体结合， 促进5-HT的释放， 从而改 善大鼠的抑郁行为。
曾有学者检测抑郁模型大鼠血清皮质酮和促肾上腺皮质 激素含量较正常对照组明显升高， 经过睡眠剥夺后两者的含量 均减少， 抑郁症状减轻 [20] 。 这是由于对大鼠进行长期慢性轻度 不可预见应激可使下丘脑-垂体-肾上腺系统处于高度亢进状 态， 促进血清皮质醇的分泌， 而高水平的皮质醇可损伤海马神 经元及结构。 睡眠剥夺后下丘脑-垂体-肾上腺轴活性降低， 血 清皮质醇含量减少， 其损伤海马的程度降低。
多个学者对抑郁模型大鼠进行睡眠剥夺后采用免疫组化 法检测海马区的Bcl-xl、 Bcl-2、 GDNF、 BDNF、 CREB含量， 发现 睡眠剥夺组的含量高于抑郁模型组， 而Bcl-xl、 Bcl-2可激活相 关基因转录， 调节相关蛋白的表达， 影响神经可塑性， 达到抗 细胞凋亡的目的， 说明睡眠剥夺可通过抑制细胞凋亡起到抗抑 郁作用 [21-23] 。 睡眠剥夺通过调节机体内神经递质及内分泌激素 等快速减轻抑郁症状， 但其确切机制还有待进一步研究。
小结
抑郁症伴随睡眠障碍严重影响患者的生活质量， 睡眠剥夺 虽然可以快速减轻抑郁症状， 但也能被充足的睡眠逆转， 故应 结合神经生理学、 病理学以及药理学在分子水平或基因水平来 研究抑郁症与睡眠障碍的关系 [24] 。 综上， 睡眠障碍与抑郁症在 多种神经递质、 内分泌激素和脑源性神经营养因子等作用中表 现出密切的联系。 性别、 年龄的不同也会导致抑郁症患者睡眠 障碍临床症状的差异。 有研究表明， 抑郁症患者的多导睡眠脑 电变量存在性别差异， 原发性失眠女性的觉醒次数较男性多， 女性抑郁患者较男性具有更高的delta活动发生率 [25] 。 不同年龄 段的抑郁症患者， 其睡眠质量以及睡眠障碍的临床特点和严重 程度不同 [26] ， 故研究抑郁症与睡眠障碍的关系时应充分考虑模 型的选择是否与临床患者表现相符。 究竟抑郁症是睡眠障碍的 先导因素， 或者是睡眠障碍导致的抑郁症， 又或者抑郁症与睡 眠障碍同时发生， 这个问题需要进一步探讨研究。 研究二者的 发病机制与其相关发生的关系， 有望为治疗抑郁症和睡眠障碍 提出新观点和新思路。
来源：中华中医药杂志 作者：张美娅， 王平， 丁莉， 游秋云