从“骨肉不相亲”理论探讨少肌症与骨质疏松的关系
随着世界性老龄化社会的到来， 中老年人群基数 逐年增高， 与年龄相关的骨质疏松、 脆性骨折、 肌肉质 量下降等疾病基础常伴随发生。观望整个人类生命过 程， 衰老是代谢性疾病发生、 骨骼肌肉质量下降、 肌肉 强度损失的高危因素， 是发生少肌症及骨质疏松症不 可改变的年龄因素， 均严重威胁中老年人群健康。骨 质疏松是骨量减少、 骨微机构破坏引起的一种代谢性 疾病， 易合并骨脆性骨折。少肌症隐匿发生， 常常被忽 视， 多伴随骨质疏松常发生， 两者均是中老年患者发生 日常活动受限、 骨折、 致残性的高危疾病因素 ［1 ］ ， 目前 骨质疏松与少肌症的相关性研究越来越多， 多认为少 肌症是老年人机体脆性发展的早期阶段 ［2 ］ ， 骨骼肌肉 质量下降， 中老年机体功能衰退， 易发生骨质疏松症。 据统计美国 2000 年少肌症的医疗支出 185 亿美元， 其 中男性患者占 108 亿美元， 女性 77 亿美元， 约占当年 全国总医疗费用的 1. 5% ［3 ］ 。两者症状在中医病机理 论多以 “痿证 ” “虚劳 ” “肉痿” 等论治， 病机特点多属 于脾肾亏虚， 故多从脾肾论治。古籍记载 “脾气热， 则 胃干而渴， 肌肉不仁， 发为肉痿” “肾气热， 则腰脊不 举， 骨枯而髓减， 发为骨痿” ， 可见脾肾亏虚， 肌肉、 骨 骼功能失调， 是两者发病的主要病机之一。
1 肌肉减少症与骨质疏松关系
1. 1 肌肉骨骼系统 骨骼肌由肌纤维组成， 肌肉细胞 均受到运动神经元轴突分支的支配， 当支配的肌肉的 神经纤维发生兴奋后， 从运动神经元的轴突分支末端 释放的乙酰胆碱结合在纤维细胞表面受体， 导致释放 的钙从肌浆网释放， 在钙调节下， 肌动蛋白、 肌球蛋白 相互作用分解 ATP 释放化学能量转变为机械能的过 程 ［4 ］ 。骨骼肌肉系统组成人体骨架， 保持人体形状完 整性， 起保护作用; 肌肉含量占人体总质量 1/2， 骨骼 肌具有强大的内源性的自我修复能力， 抵抗活动中受到的损害。骨骼由骨细胞( 主要是成骨细胞、 破骨细 胞) 、 钙及磷酸盐等矿物质等构成。人体运动能力主 要归功于骨骼和肌肉的作用， 骨骼肌属于横纹肌， 骨骼 肌收缩是产生运动的前提。肌肉收缩过程是 Ca 2 + 在 骨骼肌纤维神经控制下通过肌肉纤维膜而发挥作用， 影响肌肉纤维中肌动蛋白、 肌球蛋白相互作用、 蛋白质 合成、 线粒体的适应性、 可塑性、 纤维类型转换等 ［5 ］ 产 生运动。然而人体老化后肌肉质量和肌肉力量的逐渐 丧失， 主要源于骨骼肌线粒体活性下降。人体肌肉线 粒体是自由基产生的来源， 损害人体 DNA， 影响蛋白 质和脂类的代谢 ［6 ］ 。40 岁开始人体肌肉质量、 强度开 始下降 ［7 ］ ， 且肌肉质量下降每年以 1% 推进 ［8 ］ ， 50 岁后 平均每年减少 1% ～ 2% ， 80 岁后可达 50% ［9 ］ 。有研 究提示肌肉力量强度与肌肉质量随着年龄增大衰减是 不同步的， 肌肉力量下降是肌肉质量的 3 倍 ［10 ］ 。骨骼 肌是人体最大的蛋白储存器官， 调节蛋白合成、 分解的 平衡， 故充足的蛋白摄入对维持肌肉质量、 功能的关 键。与年轻人相比， 中老年人摄入蛋白后肌肉蛋白合 成能力随着衰减， 因此中老年人肌肉、 骨骼功能随着年 龄增加在不断衰减。人类是不可避免进入老龄化， 然 老龄化逐渐带来骨骼肌肉系统的变化， 随着肌肉的质 量下降与老化， 以前被由肌肉纤维所占用的面积被脂 肪和结缔组织取代， 即使是残留的肌肉组织成分也可 能被脂质渗透， 它可以包含在脂肪细胞内以及沉积在 肌肉纤维， 肌细胞内脂质可能导致老化 ［11 ］ 。目前肌肉 减少机制仍不清楚， 可能与肌间质纤维化和脂肪组织 增多、 促炎症细胞因子 TNF － α 和 IL － 6 增加、 性激素 降低、 肌纤维和运动单位的改变、 蛋白质的合成与降解 不平衡、 IGF － 1 与 mＲNA 的翻译降低、 增加肌肉生长 抑制素、 细胞凋亡等有关 ［12 ］ 。骨骼、 肌肉之间协调合 作是保证人体正常行使骨骼肌肉应力平衡的前提， 故 骨骼与肌肉时刻保持动态平衡。
1. 2 肌肉减少症 少肌症， 全称肌肉减少症， 是指人 体肌肉质量降低， 或伴随脂肪量增加， 多与营养缺乏、 内分泌改变、 胰岛素抵抗等密切有关 ［13 ］ ， 与年龄相关 的骨骼肌肉质量损失有关。瘦体重是少肌症的诊断标 准的主要症状， 目前肌肉减少的原因复杂， 除了与体重 有关外， 与人体基因有一定关系 ［14 ］ ， 还有年龄、 体内激 素改变、 体育锻炼、 维生素 D 含量等密切相关 ［15 ］ 。少 肌症引起人体活动力下降， 其中之一原因可能是长期 卧床导致中老年营养及骨钙流失增加， 加重肌肉消耗， 不断恶性循环发展; 另有一原因可能与中老年人钙摄 入不足， 钙是骨矿物质主要成分， 长期钙摄入不足必然 影响骨的矿化。随着年龄增长， 肌肉含量亦发生质的 变化。目前肌肉减少症的诊断仍需要借助影像学进一 步检查。常用的是双能 X 线吸收法( DXA) 、 计算机断 层扫描( CT) 、 磁共振成像( MＲI) 等检查; 其中 CT、 MＲI 可将脂肪组织、 其他软组织区分明显， 是诊断肌肉减少 症金标准; 考虑成本支出， DXA 是目前首选筛查检查 手段， 亦能区分骨骼肌肉与脂肪组织 ［16 ］ ， 但无法评估 肌内脂肪 ［17 ］ ， 因辐射相对 CT、 MＲI 少， 故临床多运用。 关于肌肉减少症的研究越来越多， 但肌肉减少症病理 机制尚未研究透彻， 但目前已掌握一些证据。研究发 现肌肉衰减与过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因 子 1( PGC －1α) 、 TWEAK/Fn14 系统有关， 两者是骨骼 肌的质量和功能的主要调节器， 调节骨骼肌萎缩， PGC －1α 保持肌肉质量， TWEAK/Fn14 通路激活导致肌肉 萎缩， TWEAK 可显著降低骨骼肌 PGC － 1α、 线粒体含 量; TWEAK/Fn14 信号抑制 PGC －1α 在骨骼肌中的表 达。相反， PGC － 1α 防止 Fn14 在失神经骨骼肌中的 表达 ［18 ］ 。亦有研究表示 TWEAK/Fn14 系统可能不是 促使肌肉萎缩介质 ［19 ］ 。骨骼肌的质量是通过蛋白质 的合成和降解之间的微妙平衡保持的。研究在 MCK － PGC －1α 转基因动物发现其在老化过程中体内的 线粒体、 神经肌肉接头、 肌肉仍能保持完整性， 阻止骨 密度损失、 全身慢性炎症增加; 增加骨骼肌 PGC － 1α 对减少细胞凋亡、 自噬和蛋白酶体降解起着关键作 用 ［20 ］ 。抵抗运动， 激素和营养吸收增加蛋白质的合 成， 从而增加肌肉质量 ［21 ］ ， 睾酮、 雌激素、 生长激素、 IGF －1 等类固醇激素减少， 慢性炎症反应、 氧化应激 增加， 均是促进肌肉蛋白分解的主要原因。一项 Meta 分析示 50 岁以上的中老年人抵抗运动对患者肌肉力 量能力改善有帮助， 强度的阻力运动和强度的改善程 度呈正相关 ［22 ］ 。运动训练可以提高肌肉的功能， 降低 跌倒的风险 ［23 ］ 。
1. 3 肌肉减少症与骨质疏松关系 人体生长、 发育、 衰老过程中， 就是骨密度、 肌肉质量和强度逐渐衰退的 过程。老年人的肌肉质量和力量的下降， 下降严重可 导致行动不便， 增加疾病风险和过早死亡。肌肉质量、 强度综合反映老年患者身体机能、 生活质量等情况， 因 此可预测老年患者后期生活质量。骨质疏松是一种骨 骼相关性疾病， 骨骼脆性增高， 发生骨折风险增加。过 去人们多关注于少肌症即是肌肉衰退， 骨质疏松与脆 性骨折发生相关性更高， 忽视肌肉、 骨骼的相关性， 随 着现代医学的进步， 不断对肌肉减少症、 骨质疏松两者 的认识， 目前已意识到少肌症与骨质疏松症有密切联 系， 随着年龄增大， 两者发生的概率增高， 均是老年患 者日常活动受限、 骨折、 致残性的高危疾病因素 ［1 ］ 。肌 肉质量损失通常与骨质流失有关， 使人髋部骨折的风 险增高 ［24 ］ 。少肌症骨骼肌肉随着年龄增大， 或其他致 病因素的影响， 导致老年患者肌肉骨骼功能加速衰退， 日常活动能力如行走平衡力失衡， 频繁摔倒， 易发生脆 性骨折 ［25 ］ ， 年纪增加， 骨量下降、 骨折风险增加。有研 究报道美国年龄在 50 岁及以上男性的股骨颈骨量减 少 30% ， 和 2% 有股骨颈骨质疏松 ［26 ］ 。绝经后妇女在 更年期期间体内激素下降， 因此妇女往往经历瘦体重， 身体脂肪增加， 从而增加少肌症等发生的风险。瘦体 重可能促进绝经妇女跌倒和骨折， 激素治疗可使瘦体 重绝经妇女早期获益， 且没有预测跌倒或骨折的危险， 但缺少长期的治疗可能不能改善绝经妇女与衰老的瘦 体重损失 ［27 ］ 。衰老伴随着肌肉、 骨量减少， 一项研究 发现肌肉减少症与骨质疏松具有明显相关性， 对 313 名髋部 骨 折 妇 女 进 行 DXA 检 查， 少 肌 症 占 58% ( 180) ; 骨质疏松 74% ( 230) ［28 ］ 。从中发现肌肉减少 症与骨质疏松具有重叠性， 少肌症可能是骨质疏松发 生的一个高危因素， 两者除了因体内激素改变外， 还与 长期蛋白摄入减少、 体力活动减少、 慢性炎症等有 关 ［14 －15 ］ 。长期保持适当应力刺激， 保障肌肉、 骨骼之间协调合作， 是维持骨密度的重要因素， 对于长期卧床 的中老年人， 骨骼、 肌肉失去适当的应力刺激， 处于废 用阶段， 肌肉质量下降， 甚至萎缩， 此时骨重建激活增 加， 以骨吸收为主， 出现骨量负平衡， 总骨量下降， 即使 卧床时间已超过 1 年的老年人骨吸收仍是增加的， 加 快骨量丢失， 伴随维生素 D 缺乏， 进一步加重骨量丢 失 ［29 ］ 。因此在防治骨质疏松的同时， 应重视少肌症， 提高治疗抗骨质疏松效果， 在中老年患者后期预后中 是获益的。
2 “骨肉不相亲” 理论机制
2. 1 骨肉不相亲中医理论基础 中医基础理论认为 “肾主骨 ” “脾主四肢” ， 肾充骨健， 肌肉丰满， 四肢百骸 正常功能发挥是保持人体肌肉力量， 维持应力平衡的 主要原因 。《素问·痿论》 中记载 “脾主身之肌肉 ” “肾 之身之骨髓” ， 可见脾肾两者即先天、 后天共同主司骨 骼、 肌肉， 互为根本， 相辅相成， 共同影响人体骨骼肌肉 运动功能， 提示脾健主司水谷精微运化， 气血生化有 源， 精微输布津液于全身， 内灌溉五脏， 外输筋骨肌肉， 濡养四肢百骸， 使人体皮肤饱满有光泽， 骨强劲肌肉壮 硕有利; 肾精充满， 先天之气充足， 封藏有时， 适度开 泄， 温阳化水功能正常， 保持人体性腺、 激素等正常分 泌， 骨髓充满， 发挥滋养四肢肌肉之功， 是保持人体肌 肉丰满的基础， 因此脾肾先天后天之本的正常， 是骨肉 相亲的前提， 甚是人体四肢骨骼肌肉功能行使的保障， 故有 “脾生肉 ” “肾生骨髓” 之说; 反之脾其虚弱， 气血 精微枯， 生化乏源， 骨骼肌肉失于濡养而日渐消瘦枯萎 不用， 难以支撑骨骼肌肉， 表现在四肢软弱无力， 肌肉 质量渐进性下降， 中老年人失去有效的肌肉力量， 行走 不稳， 甚至肌肉萎缩， 年老体衰者甚至长期卧床， 脾胃 亏虚， 纳运失调， 加剧骨量的流失， 骨质疏松风险增加， 易发生脆性骨折、 致残性。故医者张锡纯曾精辟地总 结中医 “肾” 与骨骼、 肌肉的关系， 即 “惟觉骨软不能履 地者， 乃骨髓枯涸， 肾虚不能作强也” ， 肾虚导致骨髓 枯竭， 然肾气不是一成不变的， 是顺着人体生理轴线不 断衰减， 中老年人难以短时间恢复， 更多的是恶化。 “清阳实四支” 出自 《素问·阴阳应象大论》 ， 人体四肢 强健有力， 肌肉饱满壮硕离不开后天脾胃的不断滋养， 方能保持人体四肢肌肉功能运动。同时五脏六腑功能 衰败顺序最终累及五脏六腑、 肌肉、 骨骼， 四肢肌肉能 量来源缺乏， 肌肉力量、 强度减弱， 活动不利， 步态不稳 等， 人体逐渐出现肌痿肉消， 故《难经·十四难》曰 : “ ……损于血脉 ， 血脉虚少 ， 不能荣于五脏六腑也; 三 损损于肌肉， 肌肉消瘦， 饮食不为肌肤; 四损损于筋， 筋 缓不能自收持; 五损损于骨 ， 骨痿不能起于床者死 ……” ， 故补益先天之肾， 健运后天之脾， 尤为重要; 另 提出先天不足， 靠后天脾胃濡养， 滋养先天之本， 对改 善中老年人骨骼、 肌肉功能同样有效， 故有“阳明者， 五脏六腑之海， 主润宗筋， 宗筋主束骨而利机关也” 。 随着对古籍文献深入了解， 后者不断对中医“脾肾” “四肢 ” “骨髓” 理论相关性探讨研究， 提出“骨肉不相 亲” 理论是中老年人发生骨骼肌肉消瘦枯萎不用本质 原因， 为现代医学治疗肌肉减少症与骨质疏松相关性 提供理论依据。
2. 2 “骨肉不相亲” 治疗骨骼、 肌肉意义 少肌症、 骨 质疏松具有共同的病机， 来源中老年人脾肾亏虚， 气血 生化乏源， 肌肉、 骨髓失养， 日渐消瘦枯萎不用， 四肢软 弱无力， 肌肉质量下降， 甚至肌肉萎缩， 即后者所谓 “骨肉不相亲” 病机理论， 病机在于脾、 肾功能失职， 而 表示在骨骼、 肌肉功能分子代谢。因此在“骨肉不相 亲” 病机理论指导下， 具有针对性的健脾补肾， 以促进 壮骨硕肉为目标， 提高骨密度， 增加骨肉强度， 从而影 响骨肉代谢， 突出中医药治疗的特色， 为防治少肌症、 骨质疏松尤为重要。
2. 3 补益脾肾对少肌症、 骨质疏松的影响 现代医学 认为长期固定的运动是增强肌肉力量的主要途径， 肌 肉力量长期维持对骨骼产生力学刺激， 是体内骨骼、 肌 肉协调平衡， 及维持体内骨量、 肌肉功能正常重要前 提。肾虚骨枯， 脾虚肉松是少肌症、 骨质疏松发病的关 键所在， 肌肉减少、 骨质疏松两组在发病具有共同的病 机， 因此注重补益脾肾治疗是中医防治两者的基本原 则。目前国内运用脾肾中药作用骨代谢的相关研究已 取得一定的成果。大量的古籍已证实肾、 骨骼、 骨髓关 系密切， 后者继承先者的学术思想， 探讨肾精 － 骨骼 － 脑髓发现， 发现通过补肾制剂干预中医肾虚 － 骨质疏 松 － 髓海不足轴线， 对延缓骨质疏松大鼠脑组织的老 化， 改善神经内分泌系统机能退有一定疗效 ［31 ］ 。且补 肾中药有促进成骨细胞的增殖分化、 抑制破骨细胞的 增殖分化、 影响细胞因子分泌( IL － 6、 TNF － A 等) 、 调 节肌醇磷脂系统 ［30 ］ 。性激素随着人体衰老下降明显， 且性激素与肾气的充盈密切关系， 肾中有阴阳， 肾阴、 肾阳偏虚对骨质疏松作用点靶点偏重可能不相同。一 研究示肾阳虚男女老年骨质疏松患者 ALP 增高， 性激 素在男性老年患者提示血清睾酮低， 女性患者血浆 E 2 含量明显下降 ［32 ］ 。鞠大宏等 ［33 ］ 认为正常情况下， 雌激 素对骨吸收、 IL －1、 IL － 6 均有一定抑制作用， 在卵巢 切除的大鼠发现 IL － 1 和 IL － 6 活性明显增高， 灌予 温补肾阳方和滋补肾阴方后卵巢切除大鼠 IL － 1、 IL －6 活性显著降低， 骨小梁体积百分比增加， 且补肾阳 方抑制 IL －1、 IL －6 活性明显强于补肾阴方。罗贤红 等 ［34 ］ 研究温阳补肾方对骨质疏松骨折患者恢复期的 影响， 发现骨折患者血清骨钙素、 血小板衍生生长因 子、 胰岛素样生长因子 1( IGF － 1) 、 BMD 明显增高( P ＜0. 05) ， 可溶性血管细胞黏附分子 1( sVCAM － 1) 明 显下降( P ＜ 0. 05) ， 提示温阳补肾方能够促进成骨细 胞生成， 减少骨折引起的局部炎症反应， 增加骨密度， 从而促进骨折的愈合。杜楚玲等 ［35 ］ 探讨滋肾阴方对 去势大鼠骨质疏松症防治发现滋肾阴低、 中、 高组具有 调节钙磷代谢， 血清钙增高， 磷下降， 且抗酒石酸酸性 磷酸酶、 骨保护素、 骨碱性磷酸酶、 股骨切片骨小梁平 均宽度和骨小梁面积百分比数值显著升高均显著增 高。补肾中药治疗骨质疏松的机制目前尚不清楚， 可 能主要于产生类雌激素样作用、 植物雌激素样作用， 影 响状旁腺素、 1， 25( OH) 2 D 3 和降钙素， 调节钙磷代谢， 维持骨代谢的平衡， 影响细胞因子、 酶学、 微量元素含 量等发挥促进骨形成， 抑制骨吸收 ［36 ］ 。也可能与补肾 中药改善肾组织中 Smurf2 的 mＲNA、 蛋白表达， 进一 步调控 TGF － B/Smad 信号途径， 从而调节骨代谢平 衡 ［37 ］ 。亦有研究示补肾方可能是改善和调控股骨、肾、 下丘脑中 Smurf1 表达起防治骨质疏松 ［38 ］ 。中医理 论认为脾为后天之本， 脾运化、 升清正常， 机体消化吸 收功能正常才能保持化生气血津液有时， 以滋养骨骼、 肌肉， 保持人体运动健全; 同时脾提供精微物质于四肢 百骸， 脾作用于四肢肌肉， 化生气血津液给予四肢， 与 现代医学能量之说起异曲同工之妙， 如同骨骼、 肌肉运 作是线粒体不断提供 ATP 释放能量转换为机械能 ［4 ］ 完成。脾虚患者容易出现腹泻、 便溏等， 消化吸收不 良， 必然容易引起维生素 D、 参与骨代谢的微量元素缺 乏， 从而进一步引起骨代谢。因此“脾主四肢” 具有现 代理论支持， 具有一定科学性。陈东煜等 ［39 ］ 在雄性大 鼠研究发现补肾中药具有增加性激素的浓度， 以血清 睾酮为主， 而健脾方是通过降低甲状旁腺素抑制骨的 吸收， 而补肾和健脾则可协同提高血清降钙素 ( CT) 的浓度。健脾益肾方对钙磷等无明显影响， 提高胰岛 素样生长因子增加骨量而使骨密度增加， 并且无诱发 肿瘤的风险 ［40 ］ ; 还提高运动员的免疫力、 运动能力， 促 进大负荷后的肌肉恢复 ［41 ］ 。因此脾在骨骼、 肌肉可能 是通过促进性激素， 抑制甲状旁腺素生成， 抑制骨吸 收， 同时负荷后肌肉的恢复， 调节细胞因子等发挥促骨 量增长 ［39 －41 ］ 。现代医学认为中医“脾主四肢” 与骨骼 肌线粒体关系密切， 线粒体在肌肉收缩过程中通过氧 化磷酸化生成 ATP， 为肌肉收缩提供能量， 线粒体功 能障碍， 从而影响肌肉骨骼能量代谢， 健脾治疗后线粒 体功能可以改变 ［42 ］ 。因此从“骨肉不相亲” 理论提出 补益脾肾是治疗骨质疏松关键， 同时对少肌症也有一 定影响， 该理论适合运用于防治骨质疏松、 少肌症。
3 小结
随着步入老龄社会， 骨质疏松发病率居高不下， 脆 性骨折、 致残率高， 长期卧床肌肉、 骨骼失去长期的应 力刺激， 加重骨丢失， 且易合并各种复杂多变的并发症 严重威胁中老年身心健康。同时少肌症发病率逐年升 高， 发病原因与骨质疏松具有重叠性， 可能是骨质疏松 发生的一个高危因素， 目前多于两者发病机制研究日 趋深入。从中医 “骨肉不相亲” 理论， 运用补益脾肾干 预治疗骨骼、 肌肉， 是对中医理论进一步深入探讨， 也 为防治少肌症、 骨质疏松提供新思路。中医基础理论 认为 “肾主骨 ” “脾主四肢” ， 共同主司骨骼、 肌肉， 从脾 肾方面治疗少肌症、 骨质疏松， 健脾补肾体现中医宏观 一体论， 整体把握疾病病机， 且有一定现代分子生物学 理论支持， 具有一定科学性， 有待进一步对 “骨肉不相 亲” 理论的更深入的分子理论的研究。
辽宁中医杂志 作者：李双蕾 陈红霞 陈文辉 覃俏娜 谢婧 王嘉俊