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基于肿瘤免疫编辑理论探讨扶正抗癌法在肺癌治疗中的应用

2002 年 Dunn 等提出了肿瘤免疫编辑 ( cancer immunoediting) 理论,即机体免疫系统不仅可对肿 瘤细胞进行识别、破坏,同时又对肿瘤细胞实施 “免疫选择”压力使具有逃避免疫监视功能的肿瘤 细胞存活 [1 ] 。该理论阐述了免疫系统和肿瘤细胞 之间的相互作用与复杂关系,并分为免疫清除 ( elimination) 、免疫均衡 ( equilibrium) 和免疫逃 逸 ( escape) 三个阶段。中医理论认为,正虚是肿 瘤发生发展的重要病机,扶正抗癌法是中医药治疗 肿瘤的重要法则之一,具有调节机体免疫的作用。 我们基于肿瘤免疫编辑理论探讨扶正抗癌法在肺癌 治疗中的应用。

1 扶正抗癌与免疫清除

中医学认为,正虚是肿瘤发生发展的根本原 因,正气不足,癌毒侵袭,客邪留滞,气滞血瘀, 则邪毒积聚成块,即 《医宗必读》所描述的 “积 聚之成也,正气不足而后邪气踞之” 。可见正虚是 肿瘤的发病基础,且贯穿肿瘤发展的始终,扶正抗 癌法也因此成为肿瘤治疗的重要法则之一。免疫清 除是指机体免疫系统识别恶变的肿瘤细胞,并通过 多种途径杀伤肿瘤细胞的过程,即传统认为的免疫 监视 [2 ] 。在免疫清除期,机体免疫系统如果识别 了肿瘤抗原,进一步诱导机体固有免疫及适应性免 疫应答,进而清除肿瘤细胞于该阶段,免疫编辑也 就此结束。临床中对于正虚表现为主的肿瘤患者予 以扶正为主兼以祛邪的治疗,且根据辨证论治分别 予以益气、补血、滋阴、温阳等不同扶正方法增加 机体的正气,进而激活机体免疫细胞以及免疫系统 关键性分子的活性,增强免疫监视功能,扼杀肿瘤 细胞于早期,进而终止免疫编辑过程,达到扶正固 本的治疗目的。

2 扶正抗癌与免疫均衡

正邪相争始终贯穿于肿瘤发生发展过程中,正 盛抗邪有力则肿瘤生长缓慢不易深入,正虚则肿瘤 生长迅速,该阶段是机体与肿瘤相互斗争、脏腑功 能失调之虚实夹杂的过程。免疫均衡是指免疫系统 不能将肿瘤细胞完全清除,仅选择具有免疫原性的 肿瘤细胞进行清除,忽略丧失免疫原性的肿瘤细 胞,并赋予这些细胞新的免疫特性,使其暂时逃避 了免疫系统的杀伤而存活下来,免疫编辑亦进入均 衡时期 [3 ] 。在免疫均衡期,机体免疫系统与肿瘤 细胞保持势均力敌的状态,免疫编辑主要发生在该 阶段,可高达数年甚至数十年之久,临床可表现为 患者体内存在微小瘤灶、或带瘤生存、或经过有效 治疗达到临床缓解而肿瘤未复发 [4 ] 。基于中医平 衡理论,临床治疗往往注重扶正祛邪、标本兼治, 即在选择益气、补血、滋阴、温阳扶正的同时,根 据个体差异选择活血化瘀、行气散结、清热解毒等方法,促进机体免疫重塑、不断选择塑造肿瘤细胞 的免疫学表型,以维持平衡状态。

3 扶正抗癌与免疫逃逸

肿瘤瘤体为有形实邪,随着肿瘤增大癌毒不断 渗入,邪气渐加而耗损人体精血,导致正气渐虚、 抗邪无力,进而邪气得势嚣张,病情加重,因此, 肿瘤进展可以称之为正气被癌毒不断耗损的过程。 免疫逃逸是指免疫选择压力促使新的肿瘤细胞变异 体逃脱机体免疫系统的监视与清除,跨过免疫平衡 阶段的抑制作用,不断增殖而形成临床可以检测到 的肿瘤 [5 ] 。免疫逃逸期机体免疫系统免疫耐受已 形成,不仅降低了对肿瘤细胞的杀伤清除能力,亦 为肿瘤细胞免疫逃逸提供条件。基于此,临床上该 阶段肿瘤的治疗多采用扶正的方法,在机体状况允 许的条件下,选择以祛邪消除肿瘤为主、适宜扶正 的治疗模式,以增强机体免疫力,改善机体免疫状 况,提高患者生活质量。

4 免疫编辑与肺癌治疗

肿瘤免疫编辑理论认为,免疫系统不但具有抗 肿瘤的保护性功能,又兼具对肿瘤的重新塑型功 能,称之为免疫重塑,即机体免疫系统不断杀伤高 免疫原性的肿瘤细胞,忽略低免疫原性肿瘤细胞, 结果导致免疫原性更低、恶性程度更高的肿瘤表型 出现,这是一个不断选择塑造新的肿瘤细胞免疫学 表型的过程 [6 ] 。免疫重塑不但可以影响机体免疫 系统对肿瘤进行重塑与编辑,亦可改变机体免疫系 统相关成分,从而更有利于肿瘤免疫逃逸的形成。 基于此,治疗时则可进行有针对性地干预,尽可能 使肿瘤细胞被机体免疫系统重新识别清除,或使其 进入均衡期,而减少甚至避免免疫逃逸的发生,以 期提高抗肿瘤效果。肺癌治疗亦不例外。如肺癌治 疗中可激活机体免疫,改善肿瘤细胞免疫选择,阻 断弱免疫原性肿瘤细胞逃逸,防止肿瘤进一步生 长、发生浸润转移; 亦或针对相关免疫编辑靶点予 以免疫治疗,通过调整机体免疫系统功能、拮抗机 体免疫耐受达到治疗效果。

5 肺癌治疗之扶正抗癌

肺癌属中医学 “肺积 ”“息积”等范畴,随着 对其认识的不断深入,目前治法多种多样,但总不 离扶正、祛邪两大原则,且扶正抗癌贯穿肺癌治疗 的始终,即所谓 “养正积自除” 。针对肺癌病因病 机,扶正抗癌治疗又可分为益气、滋阴、健脾、润 肺等不同治法,且根据辨证论治予以扶正为主的综 合治疗,常用药物如黄芪、党参、沙参、麦冬、白 术、茯苓等,方剂多选生脉饮、沙参麦冬汤、百合 固金汤、六君子汤、四君子汤等。多项临床研究也 证实了扶正抗癌法治疗肺癌的有效性,如朱勤 等 [7 ] 应用扶正抗癌方联合化疗治疗气阴两虚型晚 期肺癌,在改善患者临床症状、提高生活质量、减 轻化疗毒副反应方面取得较好临床疗效; 吴剑 等 [8 ] 观察了扶正抗癌汤联合化疗治疗晚期肺癌的 疗效,结果显示,扶正抗癌汤在增强机体免疫力、 改善患者的生活质量、提高疗效方面优势明显; 吴 万垠等 [9 ] 观察比较了扶正抗癌方联合吉非替尼治 疗晚期非小细胞肺癌优势人群与非优势人群的有效 性和安全性,认为扶正抗癌方对吉非替尼有增敏作 用,肯定了扶正抗癌方治疗肺癌的疗效。同时体内 外实验也证实了扶正抗癌法治疗肺癌的科学性,如 王春雷等 [10 ] 研究证实,抗癌扶正协定方对 Lewis 肺癌小鼠有抑制肿瘤生长作用,且能有效降低化疗 药物对机体的损害; 郭冬梅等 [11 ] 发现,扶正消癌 方不仅能协同化疗药物提高肿瘤细胞对免疫系统及 抗癌药物的敏感性,还能下调或逆转 Lewis 肺癌模 型小鼠黏附因子 CD44 表达,从而发挥抑瘤及抗转 移作用; 石世德等 [12 ] 研究发现,扶正抗癌方可有 效抑制人肺癌 LA 细胞增殖,且能增强 LAK 抑瘤活 性,发挥抗肿瘤作用; 王兰等 [13 ] 也研究证实了扶 正解毒方含药血清可抑制肺腺癌 A549 细胞生长及 诱导细胞凋亡。

我们临证治疗肺癌秉承扶正祛邪、标本兼治原 则,以扶正抗癌、解毒化痰、消积散结为基本治 法,灵活选用扶正补虚、化痰散结、清热解毒等药 物,并以益气养阴药贯穿始终。而分阶段治疗侧重 点不同,如免疫清除期提高扶正力度以驱邪外出, 免疫均衡期扶正祛邪相当以免破坏平衡,免疫逃逸 期则扶正逊于祛邪以抗邪有力,同时根据患者个体 情况辨证治疗,临床多可获效。并制定了中西医结 合临床优化方案,对正虚为主型予以芪贞固本方治 疗,结果显示,以扶正抗癌为法组方的芪贞固本方 临床可明显增强肺癌患者免疫功能、提高临床疗 效 [14 ] 。体内实验证实了芪贞固本方对 Lewis 肺癌 小鼠有抑瘤作用,且能提高胸腺指数,并可提高化 疗药物抑瘤率、减轻其对免疫器官的损害 [15 ] ; 体 外实验亦证实了该方可抑制肺癌 A549 细胞增殖、 诱导细胞凋亡 [16 ] 。

6 结语

基于肿瘤免疫编辑理论,如何使免疫编辑后的肿瘤细胞重新被识别清除,或进入免疫均衡期而不 发生免疫逃逸已成为研究热点,该理论的提出为肿 瘤治疗提供了新途径。中医扶正抗癌法治疗肺癌理 论与之不谋而合,即通过扶助机体正气提高免疫 力,进而改善肿瘤内环境,抑制肺癌细胞生长,达 到预防肺癌发生发展的目的。目前肺癌免疫治疗不 断进步,中医药在该领域亦有新发展,但具体的作 用机制及免疫治疗靶点有待我们进一步探索。

参考文献

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作者:李慧杰 齐元富 李秀荣

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