肿节风分散片疑似致肝小静脉闭塞病1例
1 病案介绍
患者，男，24 岁，因 “腹胀、乏力 1 个月， 黄疸 20 天”收住北京协和医院。患者服中成药肿 节风分散片( 浙江维康药业有限公司，国药准字 Z20060254) ，每天 4. 8 g，服药 8 天后出现腹胀、 乏力、厌食、皮肤及巩膜黄染，1 周后出现意识丧 失。外院查肝功能: 丙氨酸氨基转移酶 ( ALT) 1 255 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶( AST) 910 U/L， 总胆红素( TBil) 82 μmol/L，白蛋白( Alb) 26 g/L; 凝血: 凝血酶原时间( PT) 31. 2 s，凝血酶原活动度 ( PT%) 24. 0%; 甲、乙、丙、戊 肝 病 毒 学 检 查 ( － ) ; 血清铜蓝蛋白( － ) ; 经对症支持后意识恢 复。后完善骨髓涂片发现噬血现象，因诊断不明、 合并噬血细胞综合征可能，转至我院。既往无肝 病史及慢性门静脉高压表现，否认饮酒史、毒物接 触史，家族史无特殊。查体: 全身皮肤巩膜黄染， 无蜘蛛痣、肝掌，皮肤瘀斑，腹膨隆，移动性浊音 ( +) 。全血细胞分析: 白细胞总数( WBC) 24. 5 × 10 9 /L，中性粒细胞百分比( NEUT%) 76. 8%，血小 板计数( PLT) 54 ×10 9 /L; 肝全项: 总胆红素( TBil) 257. 4 μmol/L，直接胆红素( DBil) 139. 8 μmol/L， ALT 72U/L， AST 64 U/L， Alb 26 g/L; 血 氨 ( Amon ) 62. 3 μmol/L; 凝 血: PT 24. 8 s，PT% 31. 9%，纤维蛋白原( Fbg) 0. 76 g/L; 铁蛋白( Fer) 178 ng/ml; 甘油三酯( TG) 0. 15 mmol/L; 巨细胞病 毒抗原血症( pp65) 、CMV- IgM 均( － ) ，自身抗体筛查( － ) 。腹水示渗出液; 血清腹水白蛋白梯度 ( SAAG) 20 g/L; 腹水肿瘤标志物、病理、病原学 均( － ) 。腹部增强 CT + 下腔静脉 CTV + 门脉三维 重建: 门脉高压，下腔静脉肝内段纤细，肝静脉 分支显示欠清晰; 肝大、密度不均匀减低，弥漫 “花斑样”改变; 腹腔积液。骨髓涂片: 巨噬细胞 吞噬血细胞现象; 骨髓活检: 骨髓组织中造血组 织减少; 基因重排正常。
诊治经过: 诊断急性肝衰竭合并门静脉高压， 病因考虑与药物相关，结合典型影像学改变，除 外其他病因后，考虑肝小静脉闭塞病( HVOD) 可能 性大。予引流腹水、输白蛋白、输血浆、抗感染等 对症支持治疗。患者病情逐渐稳定，半年内胆红素 缓慢下降，腹水消退。1 年后随访患者，一般情况 良好，复查腹部 CT 提示肝大减轻、密度欠均匀。
2 讨论
患者急性起病，胆红素迅速升高 ( 酶- 胆分 离) ，严重出血倾向，2 周内出现严重肝性脑病， 急性肝衰竭诊断明确。因病情急重，经我院多科 会诊，考虑虽有骨髓噬血现象、低纤维蛋白原血 症，但不符合噬血细胞综合征( HPS) 诊断标准 ［1 ］ ， 血液系统异常为肝衰竭的继发性改变。针对肝衰 竭病因，排除了感染、免疫、代谢、血管病变等 因素，结合发病前有明确用药史，倾向于药物所 致。患者存在肝损伤、肝大、门脉高压，增强 CT 示肝大伴实质密度不均匀减低、强化后明显、门 脉期肝脏呈 “花斑样 ”“地图样”改变，临床诊断 考虑 HVOD 可能性大。因患者严重出血倾向未行 肝组织活检。HVOD 病理生理学为肝小叶中央静脉 和小叶下静脉内膜炎症及纤维化，导致广泛管腔 狭窄、闭塞，引起肝细胞坏死、肝窦淤血及窦后 性门脉高压。患者既往无肝病、门静脉高压相关 病史及临床表现，而在服药后随即出现一系列临 床表现，考虑与药物导致肝血管系统闭塞相关。 入院后予以对症支持治疗并停用可疑药物，经自 然病程进展，度过最严重的肝衰竭急性期后，病 情趋好转，更支持为药物所致。
肿节风，又名草珊瑚、九节风、九节茶等， 为金粟兰科草珊瑚属草本植物，已分离出倍半萜 类、黄酮类、香豆素类等多种成分，具有抗肿瘤、 抗炎等作用 ［2 ］ ，不良反应相关报导均为肿节风注 射液引起的过敏反应，极少见到肝损害。而可引 起 HVOD 的中药主要与药物成分中含有吡咯烷生 物碱( PAs) 有关。目前文献报导含有 PAs 的草药主 要为菊科、紫草科、豆科植物，如土三七、千里 光、猪屎豆等。PAs 引起 HVOD 的机制尚不明确， 可能与 PAs 诱导异常的凝血级联反应损伤血管内 皮细胞及细胞因子释放等炎症反应激活有关 ［3 ］ 。 本例患者发病前服用的肿节风分散片主要含肿节 风提取物及分散片制剂所需的崩解剂及辅料等。 目前未发现金粟兰科植物或肿节风全草含有 PAs， 也未见到肿节风及同科属植物引起 HVOD 的报道。 本案例提示肿节风中可能含有 PAs 或类似毒性成分 尚未被发现，需要进一步药理及毒理研究。另外， 国内中成药分散片多用聚乙烯吡咯烷酮( PVP) 作为 崩解剂来制备，对于药物制剂的毒性作用研究较少。 PVP 化学结构中含有吡咯环，是否在本患者中诱发 了 HVOD 值得怀疑，而且国内服用药物分散片后引 起肝损害的报道也屡见不鲜，往往认为与药物本身 相关，而忽略了药物辅料。近年来国外研究 ［ 4 ］ 发现 PVP 在低于临床常用剂量时仍存在细胞毒性作用， 可引起内皮细胞损伤及凋亡，需引起注意。 总之，临床上如出现肝衰竭、肝大、门脉高压 性腹水等表现，需考虑 HVOD 的可能，CT 提示肝 大、肝实质密度不均匀呈 “花斑样”为其特征性的 影像学表现。仔细询问病史是否服用含有 PAs 的中 药有助于对疾病的诊断。重视中药引起的肝衰竭， 不仅关注药物本身成分的潜在毒性，还需要注意药 物辅料及中成药的制备过程，如何更加安全地使用 中成药及避免有毒成分的产生需要更深入的研究。
参考文献
［ 1］ George MＲ. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: review of etiologies and management［ J］ . J Blood Med， 2014， 5: 69- 86.
［ 2］ 徐艳琴， 刘小丽， 黄小方， 等 . 草珊瑚的研究现状与展 望［ J］ . 中草药， 2011， 42( 12) : 2552- 2559.
［ 3］ Chen Z，Huo JＲ. Hepatic veno- occlusive disease associated with toxicity of pyrrolizidine alkaloids in herbal preparations［ J］ . Neth J Med， 2010， 68( 6) : 252- 260.
［ 4］ Sato S， Miyake M， Hazama A， et al. Povidone- iodine- induced cell death in cultured human epithelial Hela cells and rat oral mucosal tissue［J］. Drug Chem Toxicol， 2014， 37( 3) : 268- 275.
作者简介: 张倩，女，31 岁，硕士，主治医 师。研究方向: 中西医结合治疗内科疾病、糖尿 病及其慢性并发症。