近年来,人们对神经病理性疼痛的认识发生了巨大变化。哈佛医学院神经科Roy Freeman教授基于循证医学的证据系统介绍了神经病理性疼痛的药物治疗现状。
治疗原则
药物治疗是为了减轻绝大部分患者的症状,用药方案应做到个体化。用药剂量应从小剂量开始,尤其对老年患者和易于出现不良反应的患者。大部分药物的剂量应缓慢滴定,以减轻副作用。由于外周神经病理性疼痛的特点是在夜间较重,所以增加夜间短效药物的剂量可能是有益的。由于药物的治疗效果可能是逐渐表现出来的,因此应当给予足够的时间,然后再确定某种药物有效或无效。联合应用一类或多类药物,可能产生相加或协同作用。一旦患者持续几个月无痛,应当考虑逐渐减量。
三环类抗抑郁药和
其他抗抑郁药
抗抑郁药和抗惊厥药是治疗神经病理性疼痛的一线药物。
一项随机、安慰剂、对照的荟萃分析表明,三环类抗抑郁药(TCA)可以使30% 神经病理性疼痛患者的疼痛至少减轻50%。阿米替林是研究最多的TCA,其副作用为嗜睡、便秘、口干、体重增加和体位性低血压。TCA可能存在心脏毒性,因此心脏病患者或疑似者应当慎用。
西酞普兰(citalopram)和帕罗西汀(paroxetine),属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。有研究表明,该类药可以改善有周围神经病变的神经病理性疼痛患者的症状。
5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs) 文拉法辛(venlafaxine)、 度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran),可用于治疗糖尿病性神经病变引起的疼痛。这些药物抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取,没有TCA的毒蕈碱、组胺样和类肾上腺素能的副作用。
抗癫痫药
第一代抗癫痫药苯妥英(phenytoin)、卡马西平和丙戊酸(valproic acid),已经用于治疗神经病理性疼痛。其中,卡马西平是第一个用于治疗三叉神经痛的药物,而且已经获得FDA批准。小型临床试验表明,该药对糖尿病周围神经病变有一定的治疗作用。
在二代抗癫痫药中,加巴喷丁(gabapentin)最常被用于治疗神经病理性疼痛。大规模双盲、随机、安慰剂对照试验证明,加巴喷丁治疗糖尿病周围神经病变性疼痛和带状疱疹后疼痛是有效的。在该试验中,加巴喷丁的剂量由900 mg/日开始滴定,直至最大可耐受剂量(3600 mg/日),并在试验维持阶段保持稳定。患者疼痛评分改善的同时伴有睡眠、情绪和生活质量的改善。加巴喷丁用于治疗癌症、幻肢痛、格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)和脊髓损伤引起的神经病理性疼痛也有效。
有试验显示,普加巴林(pregabalin)对带状疱疹后疼痛和糖尿病周围神经病变性疼痛有效。普加巴林的治疗剂量为150~600 mg/日,若使用有效的起始剂量,起效更快。
拉莫三嗪(lamotrigine)可用于治疗人类免疫缺陷病毒引起的神经病理性疼痛、糖尿病周围神经病变性疼痛,卒中后中枢性疼痛和不完全性脊髓损伤引起的疼痛。其使用剂量为200~400 mg/日,应缓慢滴定。潜在的副作用为严重皮疹。拉莫三嗪不能与丙戊酸合用。
抗心律失常药
已有研究探讨Ⅰb类抗心律失常药美西律治疗糖尿病周围神经病变的效果。应用阻滞钠通道的抗心律失常药治疗神经病理性疼痛的理论基础为,新生的神经纤维去极化阈值较低,该类药物可以抑制神经元去极化,减少自发放电。该类药也可加重心律失常,狭窄的治疗窗限制其广泛应用。
局部用药
局部用药治疗神经病理性疼痛的理论优势为:减少副作用,无药物间相互作用,通常不需要剂量滴定。由红辣椒提取的辣椒素是最广泛使用的局部药物,其剂型为膏状。该药的临床试验结果并不一致。其副作用为皮肤烧伤、红斑和喷嚏。
FDA已经批准5%利多卡因贴剂治疗带状疱疹后疼痛。该药对有痛觉异常的患者最有效。在24小时内,仅12小时可以使用1次,每次最多可用3片。副作用为轻度的皮肤反应,如红斑和水肿。全身吸收很少,贴剂不能用于破损或红肿发炎的皮肤。最近,有研究表明,利多卡因贴剂可以改善糖尿病痛性周围神经病变患者的神经病理性疼痛,并提高生活质量。
阿片和非阿片类止痛药
非典型的阿片类止痛药曲马多治疗糖尿病外周神经病变可能有效。
在一项多中心、随机、双盲、安慰剂、对照、平行研究中,共有159例中重度糖尿病神经病变性疼痛的患者接受盐酸羟考酮控释剂。结果显示,盐酸羟考酮控释剂可降低疼痛评分。最大允许剂量为60 mg/12小时,平均剂量为37 mg/天。
在另一项研究中,盐酸羟考酮控释剂在降低日平均疼痛评分和其他生活质量指标方面,显著优于苄托品。此外,盐酸羟考酮控释剂对带状疱疹后疼痛也有效,其治疗剂量为30 mg/12小时。
N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂
对NMDA受体具有快速阻断和中等度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂[美金刚胺(memantine)、金刚烷胺(amantadine)、氯胺酮(ketamine)、右美沙芬(dextromethorphan)]用于治疗神经病理性疼痛的试验表明,该类药有一定的益处。
非阿片类咳嗽抑制剂右美沙芬对糖尿病痛性周围神经病变有效,平均剂量为381 mg/日时,可使疼痛评分降低24%。
小 结
采用以上辅助镇痛药物单药或联合应用,可减轻大部分神经病理性疼痛。最近对疼痛发生的多种外周和中枢机制的新认识将有助于研究出更有效、副作用更小的治疗手段。