全世界有超过1亿7 000万人患有糖尿病，预计到2030年，将增加到3亿6 600万。糖尿病是动脉粥样硬化疾病以及心血管疾病发生和致死的重要因素之一。糖尿病相关的动脉粥样硬化能导致所有主要血管的并发症，包括冠状动脉、颈动脉以及下肢动脉。相比未患有糖尿病者，糖尿病患者更容易患有缺血病症，并且损伤该缺血部位的功能。糖尿病的严重程度和持续时间是预测外周动脉疾病的程度和发病率的重要指标，英国科研人员在研究中发现，糖化血红蛋白含量每增加1%，外周动脉疾病的发病率增加了28%，并且病死率、微血管并发症的发病率和截肢率均有所增高。外周动脉疾病增加了截肢的风险，并且是心血管、脑血管以及肾血管动脉粥样硬化血栓形成的标志。糖尿病与外周动脉疾病之间的风险关系是相互的：糖尿病是外周动脉疾病的风险因素，糖尿病患者发生外周动脉疾病的概率较高。
1 中医的治疗原则及方法
中医将糖尿病外周动脉疾病归于”脉痹”、“血痹”、“脱疽”的范畴。阴虚或气虚所导致的瘀血被认为是糖尿病外周血管病变发生的关键。研究结果显示，活血化瘀中药对糖尿病外周血管病变患者发挥的作用主要体现在扩张血管，加快血流，增加血流量，改善血流动力学，改善血管内皮细胞功能，抑制组织异常增生，抑制炎症反应，从而改善血液循环达到减轻患者症状的作用。
2 活血化瘀中药对糖尿病外周动脉疾病患者的治疗作用
将临床上用于治疗糖尿病外周动脉疾病的中成药进行归纳总结，发现大多数复方中均含有活血化瘀类中药，见表1。其中水蛭、丹参、川芎的使用频率最高，比例分别为37%，33%，30%。糖尿病外周动脉疾病病程较长，临床表现和病机虽然主要与瘀血相关，但在不同时期需要辨证论治，结合相应的补气或滋阴药以达到标本兼顾的作用。
表 1 临床上活血化瘀中药对糖尿病外周动脉疾病患者的治疗作用
3 活血化瘀中药治疗糖尿病外周动脉疾病的作用机制
活血化瘀中药治疗糖尿病外周动脉疾病的主要作用机制是防止血栓形成，见表2。血管内皮细胞分泌的前列环素（PGI2）和血栓素A2（TXA2）是主要的内皮源性血管舒张和收缩因子。PGI2和TXA2活性强，但作用相反，正常情况下PGI2和TXA2保持动态平衡以稳定血管内环境。血管发生病变，内皮细胞损伤时，减少合成和释放的PGI2，增加TXA2，容易形成血栓，改变血管结构，损伤血管，从而加快糖尿病血管并发症的发生。由于PGI2和TXA2半衰期短，研究用PGI2代谢产物6-酮-前列环素（6-keto-PGF 1α）以及TXA2代谢产物血栓素B2（TXB2）作为检测指标。
表 2 活血化瘀中药治疗糖尿病外周动脉疾病的作用机制
过量释放内皮素（ET）是血管内皮细胞损伤的早期标志，ET含量与血管并发症密切相关。研究表明，糖尿病模型中一氧化氮（NO）合成减少，ET分泌增多。糖尿病患者的扩张血管因子NO与收缩血管因子ET不平衡，导致血管内皮功能受损。实验研究发现，升高血清NO含量，降低血浆ET含量，能够起到保护糖尿病大鼠血管内皮功能的作用。
细胞间黏附分子-1（ICAM-1）在内皮细胞上的表达是循环白细胞聚集浸润，从而引起相应部位组织损伤和炎症发生的关键。血糖升高，大量的ICAM-1在内皮细胞表面表达，与炎症细胞表面和淋巴细胞功能相关的抗原结合，使炎症细胞黏附于内膜细胞上，为进一步浸润提供了条件。在抗原表达过程中，ICAM-1和血管内皮黏附分子（VCAM-1）可作为淋巴细胞的共刺激信号在动脉粥样硬化（AS）中发挥进一步作用。
研究发现，基质金属蛋白酶9（MMP-9）能够降解血管壁细胞外基质（ECM），使血管壁平滑肌细胞（VSMC）突破周围组织屏障以及由蛋白多糖和胶原构成的致密网孔，向内膜迁移，增殖，分泌大量ECM，从而形成AS斑块；同时可破坏覆盖于斑块表面的纤维帽，降低其抵抗力，使斑块易破裂，继发血栓形成。丙二醛（MDA）是过氧化脂质的最终产物，它能使蛋白质、脂类、核酸发生交联，从而使生物膜变性、细胞突变、衰老或死亡。检测MDA含量能反映机体内脂质过氧化的程度，间接地反映内皮细胞的损伤程度。同时，体内存在酶促系统，包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）等其他病理产物。
4 面临的挑战与机遇
根据研究者在国际权威性的美国临床试验注册网站ClinicalTrials.gov.系统上的查询结果表明，目前尚未有活血化瘀类中药直接用于外周动脉疾病（PAD）的临床试验注册。以PAD和herbal为关键词组合，在ClinicalTrials.gov网站上检索到4例国际上已经结束或还未完成的临床试验，其中The Healing Effect of a Two-Herb Recipe on Foot Ulcer in Chinese Patients With Type 2 Diabetes（NCT0138 9362）报告了包括两种中药（黄芪与地黄）的配方（NF3）对糖尿病足部溃疡的治疗作用。另外，NF3可以显著地降低血清肿瘤坏死因子水平。微阵列研究结果显示，使用NF3治疗后，成纤维细胞再生、血管生成以及抗炎作用相关的基因表达出现了一致的变化。虽然黄芪与地黄不属于活血化瘀类药物范畴，但该试验为复方中药治疗糖尿病外周动脉疾病在临床上的应用提供了良好的研究方法，提示国内众多活血化瘀药治疗糖尿病外周动脉疾病的案例也需要标准化、规范化以得到世界的认可。以herbal medicine和diabetic ulcers作为关键词搜索到2例国际上已经结束的临床试验，其中Herbal Preparation Used as Adjuvant Therapy on Diabetic Ulcers（NCT00393510）采用了80位志愿者，随机化之后40人接受中药治疗，40人接受安慰剂，结果表明：中药组和安慰剂组的保肢人数分别为37人和31人，中药能够降低血清中的肿瘤坏死因子水平，缩短糖尿病足溃疡愈合时间（中药组平均5.9周愈合，安慰剂组平均9.2周愈合）。该复方包含12味中药：黄芪、白术、防己、何首乌、生地、菝葜、山茱萸、山药、牡丹皮、泽泻、土茯苓、五味子。其中牡丹皮为活血化瘀类中药，诸药合用，共奏益气活血养阴之功，标本兼顾，攻补兼施，起到了良好的治疗作用。
5 展望
糖尿病患者容易患外周动脉疾病，引起更高的病死率并且影响生活质量。糖尿病引起的动脉粥样硬化机制是多方面的，包括炎症反应，血管壁内各种细胞紊乱，促进凝血和纤溶抑制等。这些因素都增加了血管的敏感性和不稳定性，容易使斑块破裂或形成血栓。相比于大多数西药具有不良反应，活血化瘀中药的毒副作用小，能够通过多途径、多靶点，从整体上改善糖尿病周围血管患者的症状，延缓病情进展，提高患者的生活质量。可以预期，随着中药研究方法和手段的增多以及作用机制研究的深入，中药的发展趋向科学化、规范化，中药在临床上的应用将会更广泛，并得到世界的认可。
作者单位：1、天津中医药大学，天津市现代中药重点实验室（贺爽，朱彦）；2、天津国际生物医药联合研究院，中药新药研发中心（贺爽，朱彦）。