肺癌的“痰毒瘀”微观模型初探
肺癌是全球常见的恶性肿瘤, 是肿瘤中发病率和病死率最高的疾病[1]。虽然放化疗、靶向治疗可提高其生存率, 但在最近公布的两项Meta分析的结果显示:其提高幅度有限[2,3]。因此寻求新的治疗方法或理论具有极其重要的意义。中医药在减轻症状、改善生活质量、延长生存时间等方面已得到了广泛的认可。而临床疗效的提高在于对肺癌病因病机有深入而精准的认识, 所谓治从法出, 法随证立, 而证的根本就是病机。
经典医籍中有少许内容涉及了对肺癌的初步认识, 最早可追溯到《黄帝内经》, 如《素问·奇病论篇》说:“病胁下满, 气上逆……病名曰息积, 此不妨于食”。条文中的“息积”即相当于肺癌, 同时也提出了肺癌的主要症状, 但未涉及病机。《难经》细化了《黄帝内经》条文的论述, 称肺癌为息贲或肺积, 《难经·论五脏积病》曰:“肺之积, 名曰息贲, 在右胁下, 覆大如杯, 久不已, 令人洒淅寒热, 喘咳, 发肺壅”, 但仍未提出肺癌的相关病机。今我们不揣浅陋, 对肺癌病机的认识做一阐述, 与同道探讨。
“虚”“痰”“瘀”“毒”是肺癌的宏观病机
中医临床活动的核心问题在于辨证论治, 而辨证论治的核心在于识别病机。笔者认为, 肺癌的病位在肺, 与五脏相关。肺癌的发生主要因先天禀赋不足, 加之六淫、饮食、邪毒耗损人体正气, 内外合邪而产生“癌毒”, 结聚于肺脏, 聚而成肿瘤。可以说, 正虚邪实是肺癌发病的基本病机, 正虚有气血阴阳之虚, 邪实有“痰”“瘀”和“毒”之实。
《黄帝内经》云:“正气存内, 邪不可干”, “邪之所凑, 其气必虚”。人之正气是脏腑维持正常生理功能和机体抵御外邪侵袭的重要能力, 正气亏虚则卫外无能, 正虚是肺癌发生的根本。邪气即外界致病物质, 如果外邪侵袭人体, 机体内环境失衡, 致癌因子就促进肿瘤的发生, 如《灵枢·百病始生》指出:“不得虚, 邪不能独伤人……此必因虚邪之风, 与其身形, 两虚相得, 乃客其形”。金代张元素《活法机要》曰:“壮人无积, 虚人则有之, 脾胃不足及虚弱之人, 皆有积聚之病”。明代李中梓《医宗必读》亦谓:“积之成者, 正气不足, 而后邪气踞之”。皆强调了正气亏虚是肿瘤发生的根本病机, 而邪气侵袭是肿瘤发生的条件。中医学认为肺为娇脏, 位居华盖, 感受外邪, 首先犯肺。肺主气, 司呼吸, 主宣发和肃降, 喜润恶燥, 不耐寒热, 易受内外邪气侵袭, 尤肺之正气易于耗伤, 一旦肺脏受邪, 久而不去, 则易成积。中医学认为“肺为气之本”, 肺气亏虚可导致全身性的正气虚损。可以说, 正虚贯穿肺癌的整个发病过程。孙建立等[4]研究表明, 肺癌病例的证候分布以正虚为主者超过97%, 且以阴虚和气阴两虚两种类型为多, 占总数的80%以上。
痰是人体病理变化的重要产物, 由“五脏之伤”引起, 同时又反作用于机体, 影响脏腑气血功能而引起一系列的临床病证, 包括肿瘤。如《灵枢·刺节真邪》指出:“有所结, 气归之, 卫气留之, 不得复返, 津液久留, 合而为肠瘤”。这段条文精辟的指出了痰邪可致肿瘤的论述。《丹溪心法》认为:“凡人身上、中、下有块者, 多是痰”。众多学者认为, 痰与肺癌的形成关系密切, 痰浊内阻或流传于肺, 肺失宣降, 可出现咳嗽、痰多、胸闷、气喘等诸多症状, 是导致肺癌发生、发展的重要病机。现代研究同样发现, 肺癌的发生发展与肿瘤细胞间黏附功能的降低密切相关, 从相关分子机制的研究发现, 化痰法提高通过E-钙粘蛋白的表达水平从而抑制肺癌生长[5]。这也反证了痰与肺癌的相关性。
瘀亦是继发性病理产物, 可由多种病因引起, 是形成癥瘕积聚重要病机之一。《灵枢·百病始生》记载:“凝血蕴里而不散, 津液涩渗, 著而不去, 而积皆成矣”, 明确指出了瘀血内留与肿瘤形成的关系。瘀对肿瘤形成的论述后世有很多, 如清代唐容川《血证论》云:“瘀血在脏腑经络之间, 则结为癥瘕”, 王清任认为:“气无形不能结块, 结块者, 必有形之瘀也”, 均指出癥瘕、结块的形成与瘀血有关。有学者证实, 肺鳞癌患者中25.32%存在血瘀证, 肺腺癌患者中22.23%存在血瘀证, 故认为血瘀证是非小细胞肺癌患者最主要的临床证候[6]。刘永惠等[7]研究发现, 肺癌患者中血小板黏附功能亢进、聚集功能上调与肺癌从发病到转移过程呈正相关, 提示肺癌患者的微观血瘀证贯穿于疾病的整个病理过程。
古人已经认识到毒与恶性肿瘤的关系。如巢元方在《诸病源候论》中论及“反花疮”时说:“由风毒相搏所为”。结合其症状的描述, 很似皮肤癌, 明确揭示了毒与恶性肿瘤的直接关系。毒邪致病具有依附性、从化性、骤发性、广泛性、浸润性、变证多端的临床特点[8]。宋代杨士瀛在《仁斋直指附遗方论·卷二十二·癌》中说:“癌者上高下深, 岩穴之状, 颗颗累垂……毒根深藏, 穿孔透里, 男则多发于腹, 女则多发于乳或项或肩或臂, 外症令人昏迷”。这是对某些恶性肿瘤临床特点的首次论述, 不但描写了癌的症状特点, 而且用“毒根深藏, 穿孔透里”8个字点明了恶性肿瘤的病机病势特点, 符合大多数恶性肿瘤的发展情况。目前, 国内大多医家皆认为, 肺癌的形成与毒不无关系。如周仲瑛教授认为癌邪为患, 必夹毒伤人, 从而提出癌毒学说, 认为癌毒阻肺是肺癌发生、发展及加重的关键[9]。
“痰”“毒”“瘀”的胶结渗透是肺癌的微观病机
从微观角度看, 肺癌的形成中, 仅有痰, 仅有毒, 或仅有瘀, 皆不能致病。肺癌的发生发展中, “痰”“毒”“瘀”不是独立存在的, 而是相互胶结, 相互渗透的。主要体现在三者之间相互促进、相互作用而致病的关系上。胶结者, 胶着凝结之谓;渗透者, 渗入穿透之谓也。此三者, 在病理上并非是并行排列的, 而是痰中有瘀, 瘀中有毒, 毒中又有痰的穿插复杂状态。
1.痰与瘀
痰瘀互结是许多临床疑难杂症的共同病机, 肺癌亦是如此。朱丹溪有“痰挟瘀血, 逆成窠囊”的著名论点, 可以说是痰瘀同治同病理论的肇始。肺癌在临床上属于疑难顽症, 有如窠囊, 临床诊治较难。再如清代高秉钧对痰瘀与恶性肿瘤的相关性作了精辟的论述, 《疡科心得集》指出:“癌瘤者, 非阴阳正气所结, 乃五脏瘀血, 浊气痰滞而成”。不仅指出肿瘤乃非阴阳正气而成, 而且明确指出了痰邪与瘀血对肿瘤形成的直接关系。而沈金鳌在《杂病源流犀烛》中直接描述了肺部肿瘤的发生与痰瘀互结的关系:“邪积胸中, 阻塞气道, 气不得通, 为痰为食为血, 皆邪正相搏, 邪气胜, 正不得制之, 遂结成形而有块”。沈金鳌的论述对于后世研究肺癌的病机和治疗, 有重要的启迪意义。在肺之正气不足的情况下, 外在邪毒得以趁虚而入, 客邪留滞, 气机不畅, 血行瘀滞, 津液不布, 聚津为痰, 痰瘀交阻, 日久聚而为块。
2.瘀与毒
《诸病源候论》言:“血瘀在内, 时时体热面黄, 瘀久不消, 则变成积聚癥瘕也”, 这里显然说明了血瘀日久而化生瘀毒, 而成肿瘤。肺癌的瘀与毒, 可以说是瘀久化毒, 也可以是毒留生瘀。六淫犯肺, 气机不畅, 以致气滞血瘀, 瘀久则化生癌毒;或内外邪毒, 损伤经络, 而致血行不畅, 瘀血内生, 停于局部而见肿瘤积块日渐增大。俞根初有“变从毒起, 瘀从毒结”的论点, 可见瘀与毒之间不仅可以相互因果, 还可以相互促进。
3.痰与毒
宋代的《太平圣惠方》说:“夫痰毒者, 由肺脏壅热, 过饮水桨, 积聚在于胸膈, 冷热之气相搏, 结实不消……皆由痰毒壅滞也”。这里明确的指出了痰与毒夹杂之后共同为患而致胸部形成积聚肿瘤的特点。同时《类证治裁》还提出了痰与毒互相胶结之后的恶性性质及顽烈性质, 如“痰核……痰结毒深固而成”。肺癌的痰与毒, 可以顽痰日久酿生痰毒, 亦可毒阻津液, 聚而化痰, 两者亦是互为因果的关系。痰具有流动性, 笔者认为, 肺癌的易转移性与痰的流动密切相关, 痰能把癌毒承载转移至其他脏腑经络骨骼等处。
肺癌的“痰毒瘀”微观模型研究
肿瘤的形成是一个极其复杂的病理过程, 其确切的内在机制尚未明了, 但很多新的研究证实, 肿瘤不是独立存在的, 肿瘤与其周围的微环境有着密切的关系。大量研究发现, 肿瘤微环境作为一个整体的功能单元反向作用于肿瘤而促进其进展[10]。从中医整体观看, 肿瘤微环境与肿瘤细胞之间的关系亦可用中医理论来解释。肿瘤细胞影响着其周围微环境, 同时周围微环境也影响着肿瘤细胞, 这也是整体与局部的关系。具体来讲, 肺气损伤, 肺脏气血阴阳逆乱, 肿瘤细胞则调节着适合自身存在及发展的微环境, 反之, 缺氧、炎症、偏酸微环境的存在也始终促进着肿瘤的进展。研究表明, 肿瘤微环境能诱导肿瘤细胞产生大量与肿瘤生长转移相关的代谢物质, 并且在微环境内大量积聚以形成更适合肿瘤细胞自身生长的环境[11,12]。笔者认为, 这个促使产生肿瘤细胞生长和转移相关代谢物质的病理过程, 与肺主行水功能失调和津液代谢失常的病理机制极其相似。肺主行水, 肺为水之上源, 在肿瘤的影响下, 肺脏布散失职, 行水无权, 导致濡养全身的津液代谢失常, 痰湿痹阻, 气滞血瘀, 久而酿毒, 同时也使肿瘤细胞随痰湿的运行流窜而成转移。
肺癌的形成和发展, 癌毒的产生至关重要, 这是其恶性属性的决定因素。癌毒的产生, 主要有两种“毒”发挥着作用, 即外毒和内毒。外毒, 主要包括化学毒邪 (诸如药毒、烟毒、各种污染等) 、物理毒邪 (诸如气候变化、辐射波、放射线等) 、微生物毒邪 (诸如细菌、病毒、真菌、寄生虫等) 。内毒, 主要包括饮食、二便、情志、水饮、气血等导致机体某些物质代谢失常而成。《素问》指出“诸气者, 皆属于肺”, 肺为气脏, “肺主一身之气”。笔者认为, 生理状态下, 肺组织内的各种细胞处于“阴平阳秘”的动态平衡, 即按照正常的细胞程序进行着“生克制化”的增殖、分化、衰老、凋亡以及各种细胞因子、激素的分泌和表达, 但一旦这个动态平衡被打破, 正气内伤, 肺气膹郁, 血行郁滞, 痰浊内生, 瘀血内停, 与毒胶结, 内外合毒, 肺癌就会发生[13,14,15]。
从现代医学来看, 恶性肿瘤是机体在各种致病因子作用下, 引起细胞遗传学物质改变, 导致基因表达异常、细胞异常增殖而形成的新生物。肺癌是一种上皮组织来源的恶性肿瘤, 癌细胞起源于支气管黏膜或腺体。肺癌细胞与所有的恶性肿瘤细胞一样, 失去了正常的调节功能, 具有自主或相对自主的生长能力, 当致病因子消失后仍能继续生长。肺癌具有浸润和转移的能力, 大体解剖下一般无包膜, 边界不清, 向周围组织浸润性生长, 生长迅速, 瘤细胞分化不成熟, 有不同程度异质性。
笔者认为, 仅用“痰”解释不了肺癌的成形性, 仅用“毒”也解释不了其转移性, 仅用“瘀”更解释不了其消耗性, 所以三者必须合而为邪、共同作用。毒具有消耗性, 痰具有流窜性, 瘀具有成形性, 所以笔者提出了“痰毒瘀”的微观模型。痰瘀毒三者, 是相互胶结、相互渗透的。肺癌是痰中有毒, 毒中有瘀, 毒存在于痰瘀中。而“毒”是肿瘤恶性性质的决定性因素, 仅有痰和瘀只能形成良性肿瘤 (肿块或增生) , 而夹杂了“毒”的肿瘤才是恶性肿瘤。具体来讲, 痰、瘀, 同属病理产物及致病因子, 皆对肺癌的形成具有重要作用, 然痰与瘀一阴一阳, 一静一动, 瘀属阴具有停滞性, 痰属阳而具有流窜性。而毒, 无具体形态, 可静可动, 往往依附他邪而息作, 如附于痰则动, 附于瘀则静。“瘀”主要在恶性肿瘤原发肿块的形成中起着重要作用, 理论上, 一个细胞的恶性转化, 到转化细胞的克隆性增殖, 到局部浸润, 直至出现远处转移大约需要40个细胞周期的增殖达到1012个肿瘤细胞后才能形成转移。这个过程中, “瘀”相当于肿瘤有形部分的核心, 并起到“阴成形”而促进肿块形成的作用, “毒”起到了促进正常细胞恶化以及促进其克隆性增殖的作用, 而“痰”的作用在于促使肿瘤具有转移特性。具体模型见图1。
图1“痰毒瘀”微观模型
肺癌“痰毒瘀”微观模型的致病特点
“痰毒瘀”致病, 既有痰的特点, 也有瘀的性质, 又有毒的属性。当然其致病特性并不是痰、毒、瘀机械的结合, 其致病能力远远超越了三者简单的相加。笔者认为, “痰毒瘀”既是痰、毒、瘀物质上的胶结, 又是痰、毒、瘀属性上的升华[16]。“痰毒瘀”微观模型又可分为两个部分, 即“瘀毒”和“痰毒”。两者又各自有其特点。
“瘀毒”有“三性”: (1) 成形性。“瘀毒”的成形性主要表现在肺癌从一个细胞的恶性变到克隆性增殖到形成肉眼可见的肿块, 都是出于一个不断成形的过程中。同时, 肺癌的原发灶通过血液、淋巴转移到远处, 在远处同样具有成形性。 (2) 消耗性。“瘀毒”具有燔灼耗伤人体气血津液的特点, 轻则气血耗损, 重则气血耗竭。其实, 瘀和毒本身皆有耗伤人体的作用, 正如《金匮要略》论及“干血”在内导致“羸瘦, 腹满不能饮食……内有干血”, 即是瘀血久蕴的消耗作用;王永炎院士认为“毒”具有“败坏形体”的作用。肿瘤不仅到终末期才出现“大肉尽脱”的恶液质状态, 早期就因肿瘤的生长而出现明显的能量消耗。 (3) 顽固性。“瘀毒”具有顽固不化的特点, 如叶天士言:“血流之中, 必有瘀滞, 故致病情缠绵不去”。肺内原发灶或远处转移灶一旦形成后, 不管什么治疗手段, 皆难速化, 必顽固难消。
“痰毒”具有“四性”: (1) 峻烈性。“痰毒”非一般的毒邪, 而多伤人命, 来势凶猛, 传变迅速, 病情危重, 险象环生。如痰毒能生热, 热盛则消烁津液而见发热咳喘, 甚则喘脱;或深伏于里而阻遏气机而致胸胁剧痛;或耗血动血而见咳血等。正如肺癌的病死率较高, 症状多变, 放化疗、靶向药物等治疗效果都不十分满意, 5年总生存率只有15%左右。 (2) 缠绵性。“痰毒”的形成, 隐匿而迁延, “痰毒”致病后, 亦是缠绵难愈, 胶着顽固, 或深藏脏腑, 或痹阻经络, 致气血受损, 营卫失和, 脏腑失调, 药物难以速化, 普通治疗效果不佳, 正如杨士瀛《仁斋直指方》曰:“毒根深藏, 穿孔透里”。故而肺癌术后的后期治疗如化疗、放疗、靶向治疗等多有耐药性的发生, 以致病死率大大增加。 (3) 流窜性。“痰毒”的流窜性与痰的流动性极为相似, 《杂病源流犀烛》提出痰具有流动性的著名论点:“流动不测, 故其为害, 上至巅顶, 下至涌泉, 随气升降, 周身内外皆到, 五脏六腑俱有”。临床上, 肺癌经常转移至胸膜、脑、肝、骨、肾上腺等处。笔者认为, 流窜性是肿瘤“痰毒”转移最重要的特点。 (4) 伏邪性。“痰毒”具有深伏机体的特点, 肺癌经过手术等规范化治疗后, 看似已无肿瘤征象, 但日后往往再度复发。笔者认为, 肿瘤发生复发及转移主要与“痰毒”的伏邪性有关。
展望
临床上, 肺癌形成之后, 病因基本上已无法祛除, 但如能识别病机, 因机而治, 则可能控制疾病。病机是所有疾病的内在规律, 肺癌亦是如此。深入探讨肺癌的病机, 对临床的指导可能会收到事半功倍的效果。笔者借鉴现代医学注重微观层面的角度来阐述肺癌的中医病机, 同时又注重传统病机理论的剖析, 提出的“痰毒瘀”微观模型无疑是一种新的尝试。笔者认为, 中医肿瘤学的研究, 如果能与时俱进, 合理地吸收现代医学的新进展、新成果, 无疑能为中医肿瘤的临床实践及基础研究提供新思路和新方法。但是, 肿瘤作为一种全身性疾病, 其发生发展往往有着极其复杂的病机网络, 所以笔者希望能有更多的学者来进行相关方面的研究, 以期更好地指导中医临床。
来源：中华中医药杂志 作者：陈滨海 张光霁