目前，研究发现全球大约15%的育龄夫妇会出现不孕不育，其中由于男方精液异常导致者占25%～40%[1]。近年来，精子DNA碎片率（DFI）是男性不育症研究领域的新兴热点问题。精子DNA损伤，即在精子生成及成熟过程中，各种因素导致其DNA完整性受损而产生断裂的碎片[2]。本病是多因素共同作用的结果，主要包括年龄、辐射、感染、高温、药物、精神压力、生活习惯及男科疾病如泌尿生殖道感染、精索静脉曲张、非梗阻性无精子症等[3,4]。精子DNA完整性在繁衍后代中意义重大，是遗传物质正确传给子代的基础，因而一旦受损会严重影响受精、受精卵分裂和胚胎发育等过程，最终导致不育、习惯性流产、染色体疾病甚至死胎、婴儿发育异常等，现被认为是评价男性不育患者精液质量和预测生育能力的新指标。因此，针对精子DNA受损患者，要积极给予治疗措施。研究表明中医在治疗男性不育症领域有独特优势。导师门波教授为中原门氏妇科第4代继承人，精通妇科及男科疾病，门师在发扬门氏中医基础上，结合现代实验室诊疗技术，发现补肾生精方具有明显的补肾填精、祛瘀生精功效，在治疗精子DNA损伤方面具有一定优势。为进一步阐明补肾生精方改善精子质量的作用机制，本文以DFI为切入点，探讨中医药治疗男性不育症的作用机制，为本方治疗该病提供基础科学依据。
1 精子DNA损伤导致男性不育症的作用机制
精子DNA主要位于精子头部，是父系遗传信息的载体，精子DNA损伤主要包含DFI和核蛋白不成熟度两种结构，临床上主要检测患者DFI[5]。精子染色质结构分析（SCSA）的创始人EVENSON界定了其基本的参考范围，即DFI<15%时具有高生育能力；15%<DFI<30%具有中生育能力；DFI>30%具有低生育能力[6]。
研究认为，在胚胎发育第3日，其基因组被激活，父源基因开始起作用，如果DNA损伤严重，胚胎自身无法修复，可能会导致胚胎发育潜力下降，囊胚形成率降低，甚至可能降低妊娠率，或引发流产[7]。与普通的体细胞相比，精子中的鱼精蛋白代替大部分组蛋白，该蛋白DNA高度致密化，因而使遗传物质更具稳定性。如果精子DNA链损伤，则可能会造成其功能缺失，其损伤机制主要有以下3类：(1)在精子形成过程中，染色质凝集不完全，特别是鱼精蛋白的缺失，会降低精子DNA稳定性，导致DNA损伤。(2)细胞凋亡异常也许是另外一个因素，但该观点尚存在争议[8]。在精子发生过程中，精子发生凋亡数量约占75%以上。而这种凋亡程序具有选择性，因此部分早期精子可避免凋亡，但异常精子一般都会发生凋亡[9]。(3)氧化应激反应。正常生理浓度的活性氧（ROS）有利于精子发挥其正常功能，但高浓度的ROS可能导致精子DNA单链或双链部分断裂，进而造成DNA损伤。研究发现25%～40%不育患者精液中存在高水平活性氧[10]。此外，不饱和脂肪酸可使ROS攻击精子，造成脂质过氧化物堆积，引起精子DNA损伤[11,12]。
2 中医不育理论与精子DNA损伤的相关性分析
中医有关男性不育最早记载于两千多年前，“不育”二字最初见于《周易》，其中记载“妇孕不育”。《素问·上古天真论》载：“二八肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子……八八则齿发去。肾者主水，受五脏六腑之精而藏之，故五脏盛，乃能泻……行步不正，而无子耳。”该书首次提出以“肾”为中心的男科学理论，认为男性肾中精气和天癸的强弱及盈亏决定男性生殖能力。王琦教授等[13]将现代男性不育症证型分为肾阳虚衰证、脾肾阳衰证、肝郁气滞证、肝经湿热证、外伤损络证等。由此可见，中医认为男性不育症的病位主要在肾、肝、脾，而病机与肾关系尤为密切，不论肾阴虚、阳虚，抑或气虚，都以“肾虚”为基础。
《黄帝内经》云“阳化气，阴成形”，中医以该理论为根基，发现肾阴精充足，阳气旺盛，阴平阳秘可使精子DNA结构完整。若肾阴精不足或阳气不振，则导致人体阴阳失调，精子内部代谢紊乱，最终导致精子DNA受损[14]。采用补肾祛瘀生精疗法恢复肾的正常生理功能，有助于改善精子发育与成熟的微环境，进而修复精子DNA损伤[15]。
3 补肾生精方治疗精子DNA损伤特色
门师基于中医“肾主生殖”的理论，采用温肾填精、祛瘀生精之法，方选补肾生精方加减治疗本病。该方主要由淫羊藿、韭菜子、覆盆子、车前子、菟丝子、黄芪、丹参、巴戟天等组成。全方补肾为主，兼顾活血化瘀。方中菟丝子、覆盆子益肾填精，补髓养肝；韭菜子温肾壮阳力强；淫羊藿温肾壮阳，强精补虚，坚筋骨；妙在车前子一味，泻而通之，泻有形之浊邪，涩中兼通，补而不滞；巴戟天为肾经血分之药，补助元阳；黄芪、丹参合用有补气活血祛瘀之功，使瘀祛而精能生。诸药协同，使冲任得养，肾阳充足，瘀血得祛，故能有子。
中药药理学研究表明，大多数多糖类、多酚类、黄酮类植物均具有较强的抗氧化活性，而许多中药的抗氧化活性成分，如黄芪多糖、菟丝子黄酮等，可以抵抗精浆内活性氧对精子的潜在毒性，清除体内氧自由基，提高细胞的抗氧化能力，因而与细胞的凋亡密切相关[16,17,18]。近年来研究表明，补肾类中药能整体调节下丘脑-垂体-睾丸性腺轴、肾上腺轴，具有多成分、多环节、多层次、多方位、多靶器官改善男性内分泌功能，促进精子的产生、成熟、激活与获能，保护精子膜结构完整性及功能稳定性，提高男性性腺功能的作用[19,20,21]。补肾生精方能提高少弱精症患者精子质量，从而起到保护精子正常结构、功能及改善精子DNA损伤的作用，对于氧化应激损伤及酸性磷酸酶的表达也有一定改善作用。
4 经典病例
患者，男，26岁，2019年3月5日初诊。患者结婚3年，未避孕未育2年余。刻下症：畏寒肢冷，腰酸乏力，性欲低下，阴囊潮湿，精神抑郁。纳呆，寐可，二便调。舌质暗，苔腻，脉沉弦。女方妇科常规检查无明显异常。辅助检查：精液常规检查提示中度弱精子症。DFI为40.17%，精浆生化、精浆弹性蛋白酶均在正常范围。男科体检：左侧精索静脉Ⅰ度曲张，右侧精索静脉Ⅱ度曲张。西医诊断：男性不育症，中度弱精子症；中医诊断：无子病，肾虚血瘀证。治以补肾填精、祛瘀生精之法，予补肾生精方加减。处方：淫羊藿15g，韭菜子30g，覆盆子15g，炒车前子30g（包煎），菟丝子25g，黄芪30g，丹参30g，巴戟天18g，牛膝15g，醋柴胡12g，金银花25g，连翘15g。7剂，水煎温服，每日1剂。二诊：服药后便溏，余未诉明显不适。舌质暗，苔薄，脉沉弦。拟方：上方加大枣30g。15剂，煎服方法同前。三诊：服药后未诉明显不适。守上方。中药连服4周，复查精液，结果提示精子活力较前改善，但仍低于正常范围。根据精子发育成熟时间，嘱其连续服药4周复查1次精液以做参考。服用该方3个月后复查精液，提示精子质量恢复正常。指导其性生活，后电话随访其妻妊娠至足月产1名男婴。
按语：本例患者婚后2年未育，结合精液分析及DFI等实验室检查，属男性不育症。肾虚瘀阻、精道不通，故不能摄精成孕；肾为腰之府，肾虚则腰酸。肾阳亏虚可致畏寒肢冷，乏力纳差，同时可致性欲淡漠；血失温煦，易致精络血液寒凝成瘀。患者求子心切，精神抑郁，肝失条达，肝气郁结，气滞血瘀，气血运行不畅，精子失于气血濡养而致弱精。综合舌脉辨证为肾虚血瘀。故门师以温肾填精、祛瘀生精之法处以汤药，予以大量温肾化瘀通络药物。方中酌加醋柴胡，其为疏肝解郁要药。此外，患者婚久不育，且属盛年，根据阴囊潮湿及舌脉瘀阻症状，推其体内兼夹少量湿热，酌加金银花、连翘以清热解毒、散结，同时佐治大量补肾阳药物温燥之性。二诊便溏，加大枣补脾和胃。三诊时患者病情稳定，守方加减。因方证合拍，各个击破，故疗效如期。诸药合用，共同促使肾阳充盛，瘀祛络通，精室气血旺盛，方可精虫复强。内服3个月后遂结合女方卵泡发育情况以指导试孕。
综上所述，补肾生精方治疗精子DNA损伤具有一定的临床应用价值，其作用机制可能与其改善生精细胞功能和生精环境（包括雄激素、微循环等）有关，有待进一步研究。
来源：中国民间疗法 作者：王程阁 门波 付晓君 白慧敏 高鹏飞
河南中医药大学第二临床医学院 河南省中医院